A Emergência de Saúde Pública da Xilazina
Farmacêutica dos EUA . 2024;49(10):24-27.
A xilazina é um composto não narcótico ou tranquilizante usado para dor e aprovado pela FDA para uso em medicina veterinária. Também é utilizado para sedação e relaxamento muscular na medicina veterinária, onde é frequentemente referido como “anestésico para cavalos”. A xilazina é quimicamente conhecida como N-(2,6-dimetilfenil)-5,6-di-hidro-4H-1,3-tiazin-2-amina e é um análogo da clonidina. Foi desenvolvido em 1962 pela empresa alemã Farbenfabrikin Bayer AG e promovido para uso como anti-hipertensivo. 1 A aprovação não foi concedida para uso humano como anti-hipertensivo devido à hipotensão profunda e depressão excessiva do sistema nervoso central (SNC). 2
A xilazina também é usada com cetamina como agente anestésico para estudos experimentais envolvendo cães, gatos, cavalos, coelhos e ratos. A xilazina é frequentemente misturada com opioides fabricados ilicitamente, mais frequentemente fentanil, mas não é um opioide.
Recentemente, o uso indevido de xilazina aumentou no nordeste dos Estados Unidos e se espalhou por muitos estados, como evidenciado pelo número crescente de amostras com resultados positivos para a droga. Além disso, a xilazina foi encontrada ao lado da cocaína e da metanfetamina e, mais recentemente, foi misturada com oxicodona e alprazolam. A xilazina teria sido desviada do mercado veterinário para o mercado de drogas recreativas em Porto Rico. 3
O aumento da prevalência da droga na indústria de drogas ilegais representa uma preocupação para o sistema de saúde dos EUA e para aqueles que a usam, consciente ou inconscientemente. A falta de informação e a ausência de um antídoto aprovado constituem um desafio. 4
Fundo
A xilazina está disponível como solução injetável em concentrações de 20 mg/mL, 100 mg/mL e 300 mg/mL para uso veterinário. A xilazina ou medicamentos contendo xilazina podem ser injetados nos músculos ou veias, insuflados, ingeridos ou fumados. 4,5
A solução pode ser seca até formar um pó que pode ter uma aparência branca ou marrom. Pode ser um desafio distinguir a xilazina com base apenas na aparência, uma vez que ela pode ser misturada com outros pós ou esmagada em comprimidos para adulterar um suprimento de medicamento. O pó pode ser usado como agente cortante em drogas como heroína e fentanil para aumentar seu volume. A disponibilidade, o baixo custo e a capacidade da xilazina de potencializar o efeito opioide tornam-na uma adição lucrativa à oferta de opioides, diminuindo a quantidade líquida de heroína ou fentanil vendida. 6 Quando combinada com estimulantes, a xilazina pode diminuir os efeitos adversos e os sintomas de abstinência do estimulante. 4.7 A etiologia do uso da xilazina em humanos é complexa e são necessárias mais pesquisas para compreender os fatores que contribuem para o seu abuso. 7
Epidemiologia
O uso de xilazina aumentou substancialmente antes que pesquisas adequadas sobre seus efeitos fossem concluídas. O Sistema Estatal de Notificação de Overdose Não Intencional de Drogas identificou a xilazina como uma impureza emergente em misturas de drogas ilícitas, amplificando a já devastadora crise de overdose de opiáceos. 4.8
Os profissionais de saúde pública têm observado a xilazina como um aditivo cada vez mais comum no fornecimento de opioides nas ruas da Filadélfia desde meados da década de 2010. 8
Em 2014, a xilazina foi relatada como uma impureza em drogas recreativas, como heroína ou estimulantes opioides combinados – comumente chamados de “speedball”. . ”De 2015 a 2021, foi relatado que a xilazina foi coadministrada principalmente com fentanil e cocaína, além de benzodiazepínicos, metanfetamina e heroína. Um estudo de 2022 liderado pelo governo de Rhode Island relatou que, além da cocaína, heroína e fentanil, a xilazina foi combinada com drogas de abuso razoavelmente prevalentes, como Percocet (oxicodona mais acetaminofeno) e Xanax (alprazolam). Este padrão ilustra que a xilazina está a ser combinada com um número crescente de substâncias. 4.9
Um estudo revelou que a xilazina existia em 10 jurisdições nas quatro regiões do censo dos EUA. Entre esses locais, Filadélfia teve a maior prevalência de mortes relacionadas à xilazina com 25,8%, seguida por Maryland com 19,3% e Connecticut com 10,2%. 10 Em 2021, o Departamento de Saúde Pública da Filadélfia informou que 91% das amostras de suposta heroína ou fentanil da área local continham xilazina, tornando-a o adulterante mais comum no fornecimento de drogas. 4.7
A toxicidade da xilazina é um problema crítico e emergente de saúde pública associado a depressão respiratória e do SNC grave, efeitos cardiovasculares significativos e úlceras cutâneas potencialmente desfigurantes e potencialmente fatais. A crescente prevalência da xilazina como adulterante no fornecimento de opioides e não opioides para pacientes com transtorno por uso de substâncias (TUS) é uma emergência de saúde pública. O risco aumentado de morte devido à toxicidade da xilazina e à falta de um antídoto específico exige urgentemente uma identificação imediata, uma avaliação abrangente e um tratamento adequado. 7
Modo de Ação
A estrutura química da xilazina é muito semelhante à das fenotiazinas, dos antidepressivos tricíclicos e da clonidina. A xilazina está na mesma classe de medicamentos que a clonidina, a lofexidina e a dexmedetomidina e funciona como um agonista do receptor alfa-2. 4
Os adrenorreceptores alfa-2 são encontrados nos neurônios pré-sinápticos e pós-sinápticos dos sistemas nervoso central e periférico e são ativados pela noradrenalina e pela epinefrina. Quando os receptores pré-sinápticos são ativados, a liberação de norepinefrina no receptor alfa-1 no neurônio pós-sináptico é inibida devido a um mecanismo de feedback negativo. Essa falta de atividade da norepinefrina leva aos efeitos simpatolíticos de hipotensão, bradicardia, sedação, analgesia e relaxamento muscular; entretanto, a ativação de receptores pós-sinápticos leva a efeitos simpatomiméticos. A xilazina tem alta afinidade pelos receptores alfa-2 pré-sinápticos, tornando seus efeitos simpatolíticos mais pronunciados clinicamente. 10
Farmacocinética
A xilazina é rapidamente absorvida. 11 Possui grande volume de distribuição devido à sua lipofilicidade e concentra-se rapidamente no SNC e nos rins. A xilazina é metabolizada pelas enzimas CYP450 no fígado e excretada pelos rins como 2,6-xilidina. A xilazina é rapidamente eliminada do organismo, com meia-vida de eliminação de 23 a 50 minutos. É rapidamente metabolizado e há eliminação mínima de xilazina intacta pelos rins. 2
A xilazina pode causar toxicidade e morte em humanos em dosagens que variam de 40 mg a 2.400 mg, com concentrações plasmáticas em casos não fatais variando de 0,03 mg/L a 4,6 mg/L e de vestígios a 16 mg/L em casos fatais. 12 Esta sobreposição significativa entre doses fatais e não fatais indica que pode não haver concentração sanguínea “segura” de xilazina. 2 Devido à falta de evidências claras sobre a farmacocinética da xilazina em humanos, são necessários mais estudos em humanos.
O metabólito primário da xilazina, 2,6-xilidina, tem efeitos carcinogênicos e genotóxicos; usuários de xilazina por longo prazo parecem ter risco aumentado de malignidades. 13
Sintomas e Diagnóstico
É um desafio identificar a toxicidade da xilazina apenas com base na história e no exame físico, uma vez que muitas outras substâncias letais podem estar presentes. 4
A toxicidade da xilazina é caracterizada por depressão do SNC. Outros sintomas podem incluir sensação de “euforia”, sedação, boca seca, disartria, hiporreflexia, desorientação, hipotensão, bradicardia, hipotermia e hiperglicemia. Quando combinada com outros depressores do SNC, como opioides, benzodiazepínicos ou álcool, a overdose de xilazina causa depressão grave do SNC e respiratória com sinais e sintomas de relaxamento muscular, hipotensão ou hipertensão, apnéia, arritmias cardíacas ou parada cardíaca. 2
O uso crônico de heroína e fentanil misturados com xilazina pode causar úlceras profundas na pele, abscessos e infecções. 14 Essas feridas associadas à xilazina podem aumentar o risco de bacteremia, endocardite, sepse, amputação de membros e morte. Qualquer paciente com úlcera que não cicatriza, independentemente do uso de injeção como via de administração, deve ser avaliado quanto ao uso de xilazina.
O fentanil é o medicamento mais comumente combinado com a xilazina. O fentanil e a xilazina têm um efeito aditivo no SNC e na depressão respiratória que pode levar à parada e à morte. Os doentes que apresentem sinais de sobredosagem com fentanilo e que tenham demonstrado pouca ou nenhuma melhoria com a administração de naloxona devem ser suspeitos de sobredosagem com xilazina ou outra substância semelhante. 15
Devido à crise contínua da xilazina, o imunoensaio de fluxo lateral tem sido usado para desenvolver tiras de teste para xilazina com sensibilidade de detecção de até 1.000 ng/mL. As tiras são usadas para testar a presença de xilazina no fornecimento do medicamento. As tiras de teste usadas por pacientes com TUS estão disponíveis em mercados on-line comuns e em programas de redução de danos. Estas tiras podem desempenhar um papel proeminente como ferramenta de redução de danos. 15
Diagnóstico Diferencial
A overdose de opioides é o diagnóstico coexistente mais comum. A naloxona pode reverter a overdose de opioides, mas não afetará os efeitos clínicos da xilazina. Ignorar overdoses concomitantes de opioides pode resultar em resultados fatais. A overdose de benzodiazepínicos pode causar depressão do SNC; entretanto, em comparação com a toxicidade da xilazina, há menos depressão respiratória e poucos distúrbios cardiovasculares. Outras substâncias que podem imitar a toxicidade da xilazina incluem barbitúricos e álcool etílico. 2.4
Tratamento e Gestão
Indivíduos com suspeita de overdose de xilazina em campo devem receber naloxona e serem colocados na “posição de recuperação”. O posicionamento adequado do paciente é crucial em overdoses de medicamentos e é projetado para manter as vias aéreas desobstruídas e prevenir a aspiração em uma pessoa inconsciente e com respiração independente. 4
Em setembro de 2024, nenhum antídoto farmacológico para intoxicação por xilazina foi aprovado pelo FDA. O manejo da intoxicação por xilazina envolve cuidados de suporte, monitoramento de efeitos adversos e manejo intervencionista conforme os sintomas presentes. Os cuidados de suporte incluem oxigênio suplementar e manejo das vias aéreas, administração de fluidos intravenosos, administração de vasopressores para instabilidade hemodinâmica, avaliação e reposição de eletrólitos para prevenir disritmias e manejo da hiperglicemia. O uso de medicamentos que induzam à depressão do SNC deve ser evitado. A naloxona deve ser administrada para tratar qualquer toxidrome opioide concomitante. A hemodiálise pode não ser eficaz na remoção da xilazina do sangue devido à sua propriedade lipofílica. 2.4
O cuidado de rotina de lesões cutâneas induzidas por xilazina inclui limpeza da ferida, avaliação de possível infecção secundária, aplicação de gaze não aderente no leito da ferida e aplicação de pomada tópica. As trocas diárias de curativos com curativos em camadas são ideais. Feridas de espessura total podem necessitar de reconstrução ou, em casos graves, amputação de membros. A cobertura antibiótica para infecção secundária deve abranger pacientes resistentes à meticilina Staphylococcus aureus , e a cobertura para estreptococos do grupo A deve ser considerada. 4
Evitar o uso de xilazina e fornecer tratamento imediato e apropriado para úlceras cutâneas induzidas por xilazina pode resultar na cicatrização de feridas; entretanto, se as úlceras não forem tratadas adequadamente e infeccionarem, as chances de adquirir sepse por infecção, a necessidade de amputação de membros e a mortalidade são muito altas. 4
O Departamento de Saúde Pública da Filadélfia divulgou recomendações para controlar e aliviar os sintomas de abstinência da xilazina. A abordagem sugerida inclui terapia de reposição com agonistas alfa-2 adrenérgicos, como clonidina, dexmedetomidina, tizanidina ou guanfacina, associada ao manejo dos sintomas da dor com opioides de ação curta, cetamina, gabapentina, cetorolaco, paracetamol ou antiinflamatórios não esteroides. 4
Dissuasão
À luz dos riscos de a xilazina ser desviada como anestésico na medicina veterinária, pode ser possível que a interrupção da produção deste medicamento, mesmo para uso veterinário, possa trazer benefícios para os seres humanos. Além disso, pode valer a pena explorar anestésicos alternativos. 4
Desde que a xilazina entrou inicialmente no mercado humano através do redirecionamento do uso veterinário em vez da produção ilícita, os prestadores de cuidados de saúde, especialmente os veterinários, em todo o mundo têm um papel crucial na prevenção do uso indevido de drogas. Os médicos de cuidados primários também podem reduzir a dependência de drogas, examinando os pacientes para SUDs e encaminhando-os imediatamente para serviços de tratamento de dependência. 2.4
As iniciativas comunitárias também podem contribuir significativamente para os esforços de dissuasão. A sensibilização para os perigos do uso indevido de medicamentos, o fornecimento de recursos para a eliminação segura de medicamentos veterinários não utilizados e a promoção de programas comunitários para educar os grupos de risco sobre a xilazina e os seus efeitos nocivos são muito úteis. 4
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