Abordagem da candidíase vulvovaginal recorrente

Farmácia dos EUA. 2022;47(9):22-26.

ABSTRATO: A candidíase vulvovaginal (CVV), que é causada principalmente por Candida albicans , é a segunda infecção vaginal mais comum e atinge até 75% das mulheres em idade fértil pelo menos uma vez na vida. A diretriz de prática clínica da Infectious Diseases Society of America de 2016 para o manejo da candidíase fornece recomendações para o tratamento de CVV e CVV recorrente (RVVC), com opções de terapia incluindo agentes antifúngicos tópicos e sistêmicos. A recente aprovação do FDA de um novo agente, oteseconazol, oferece uma opção de tratamento especificamente para RVVC. A educação eficaz do paciente e a seleção adequada de agentes antifúngicos podem ajudar a prevenir o desenvolvimento de RVVC, bem como reduzir os padrões de resistência.

Candida , um fungo do filo Ascomycota, coloniza os tratos respiratório, geniturinário e gastrointestinal de mais de 30% das pessoas saudáveis ​​durante sua vida. ¹ O microbioma vaginal é habitado por bactérias do Lactobacillus gênero e por leveduras, que são conhecidas como micobioma. Porque Candida são os organismos fúngicos mais abundantes do micobioma vaginal, podem causar infecções vaginais. Candidíase vulvovaginal (CVV; vulgarmente conhecida como infecção por fungos ), que é causada principalmente por Candida albicans , é a segunda infecção vaginal mais comum e atinge até 75% das mulheres em idade fértil pelo menos uma vez na vida. ¹ Não- Candida albicans espécies que são conhecidas por causar CVV incluem C glabrata , C krusei , C parapsilose , c africano , e C tropicalis . A CVV recorrente (RVVC), que é considerada a ocorrência de mais de três episódios de CVV em um ano, acomete aproximadamente 9% das mulheres. Historicamente, o RVVC tem sido associado a defesas inadequadas do hospedeiro contra Candida colonização; no entanto, novas pesquisas sugerem uma reação exagerada da mucosa local do sistema imunológico, em vez de uma resposta defeituosa do hospedeiro. ¹

Os sinais e sintomas mais comuns de CVV são corrimento vaginal, coceira vulvar, ardor e dor ao urinar. A CVV sintomática está associada à infiltração elevada de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) vaginais e carga fúngica, o que sugere que os sintomas da CVV são mediados por PMNs. ¹

Embora a RVVC não se correlacione diretamente com a mortalidade, a morbidade da doença está aumentando; além disso, os custos associados à saúde estão aumentando rapidamente. ¹ Por esse motivo, estudos estão sendo realizados para esclarecer a imunopatogênese do RVVC e identificar como tratá-lo de forma eficaz e prevenir sua recorrência. ¹ Em pacientes com RVVC, fatores que podem alterar o microbioma vaginal normal e causar Candida prosperar incluem mudanças na produção de dióxido de hidrogênio Lactobacillus comunidade e um ambiente de estrogênio elevado.

Além de fornecer uma visão geral da CVV e seu manejo, este artigo discutirá o oteseconazol, um medicamento recentemente aprovado para o tratamento da CVV, e como ele se compara a outras opções de tratamento.

Fatores de risco para VVC

Os fatores de risco para o desenvolvimento de CVV incluem diabetes mellitus tipo 2, antibioticoterapia, medicamentos imunossupressores e uso de dispositivos intrauterinos e outros contraceptivos. Mulheres de ascendência europeia, brasileira, egípcia ou chinesa e mulheres afro-americanas têm maior risco de RVVC. ¹

Diagnóstico

De acordo com a diretriz de prática clínica da Infectious Diseases Society of America (IDSA) de 2016 para o manejo da candidíase, suspeita-se de CV quando a paciente apresenta dor vaginal, prurido, irritação, dispareunia e corrimento vaginal. ^dois Antes do início do tratamento antifúngico sistêmico, o diagnóstico deve ser confirmado usando uma preparação de soro fisiológico e 10% de potássio para demonstrar a presença de levedura. Se a montagem úmida for negativa para levedura, uma cultura vaginal deve ser realizada. ^dois

Visão geral do tratamento

A CVV pode ser tratada com agentes antifúngicos tópicos ou orais, mais comumente azólicos, mas esses medicamentos não previnem infecções recorrentes. Em alguns casos, os pacientes podem necessitar de agentes antifúngicos profiláticos. ¹ De acordo com a diretriz da IDSA, a CVV não complicada deve ser tratada com antifúngicos tópicos, sem que um único agente demonstre superioridade sobre os demais. Os agentes antifúngicos tópicos que estão disponíveis OTC incluem creme de clotrimazol, 1% e 2%; creme de miconazol, 2% e 4%; pomada de tioconazol, 6,5%; e supositórios vaginais de miconazol, 100 mg, 200 mg e 1.200 mg. Os tópicos prescritos incluem creme de butoconazol, 2%; creme de terconazol, 0,4% e 0,8%; e supositórios vaginais de terconazol, 80 mg. ³ Ver TABELA 1 para dosagem e efeitos adversos comuns desses medicamentos.

Como alternativa aos antibióticos tópicos, a CVV não complicada pode ser tratada com uma dose única de 150 mg de fluconazol oral. ^dois Para CVV aguda grave, a diretriz da IDSA recomenda fluconazol oral 150 mg a cada 72 horas para um total de duas a três doses. C glabrata a vulvovaginite que não responde aos azólicos orais (por exemplo, fluconazol) deve ser tratada com ácido bórico intravaginal tópico 600 mg (em uma cápsula de gelatina) por 14 dias; supositórios intravaginais de nistatina 100.000 unidades diariamente por 14 dias; ou creme tópico de flucitosina, 17%, sozinho ou em combinação com creme de anfotericina B, 3%, diariamente por 14 dias. De acordo com a diretriz, o RVVC deve ser tratado com fluconazol oral 150 mg por 10 a 14 dias, seguido de 150 mg semanalmente por 6 meses, que é quase o dobro do tempo que o RVVC pode ser tratado com oteseconazol. ^dois As medidas preventivas recomendadas para VVC incluem evitar duchas vaginais, sabonetes vaginais e outros produtos de higiene feminina. As pacientes devem ser encorajadas a usar roupas íntimas de algodão, limpar da frente para trás e trocar os produtos menstruais com frequência.

Uma revisão retrospectiva de prontuários de mulheres na pré-menopausa com RVVC devido a C albicans foi conduzido para avaliar o uso de fluconazol a longo prazo (ou seja, além de um curso inicial de 6 meses de fluconazol semanal). ⁴ Apenas pacientes que não tinham fatores de risco para CVV secundária e que iniciaram um curso de 6 meses de fluconazol semanal foram incluídos. A razão mais comum para a terapia adicional com fluconazol foi a recorrência de CVV confirmada por cultura (55,1%), e a duração média da manutenção com fluconazol foi de 35,7 meses. A resistência ao fluconazol ocorreu em 7,5% dos pacientes que completaram a terapia de 6 meses. No acompanhamento, 93,6% dos 51 pacientes relataram um benefício durante a terapia de manutenção, mas 80,9% dos pacientes recidivaram após a descontinuação da terapia semanal com fluconazol. Neste estudo, a terapia de supressão com fluconazol foi eficaz na prevenção de sintomas de CVV, mas raramente foi curativa, e a recaída de CVV ocorreu frequentemente após a descontinuação da terapia de manutenção. ⁴ Em contraste, no estudo ultraVIOLET de oteseconazol, 89,7% dos pacientes com RVVC que receberam oteseconazol foram curados de sua infecção inicial por VVC e não apresentaram recorrência durante o período de manutenção de 50 semanas. ⁵

Oteseconazol

Em 28 de abril de 2022, o FDA aprovou o oteseconazol (Vivjoa; Mycovia Pharmaceuticals) para RVVC. Este novo antifúngico azólico é indicado para reduzir a incidência de RVVC em mulheres sem potencial reprodutivo e com histórico de RVVC. Oteseconazol é um inibidor de metaloenzima azólico que tem como alvo o esterol do fungo para prevenir a formação da membrana celular do fungo. ⁶ Oteseconazol inclui um grupo de ligação ao metal tetrazol, que melhora sua seletividade de alvo para CYP51 fúngico e diminui sua interação com enzimas CYP humanas em comparação com outros azóis. O aumento da seletividade fúngica da droga e a profunda capacidade de matar o fungo diminuem os efeitos colaterais potenciais. Em termos de espectro, o oteseconazol tem atividade potente contra uma série de Candida espécies, proporcionando excelente cobertura contra C albicans e C glabrata comparado ao fluconazol. No geral, para a maioria Candida espécies, o oteseconazol foi em média 40 vezes mais potente que o fluconazol contra o fungo. Além de Candida , o oteseconazol demonstrou ser um potente inibidor de dermatófitos, incluindo Trichophyton rubrum e Trichophyton mentagrophytes. ⁶

A bula do oteseconazol lista dois regimes de dosagem aprovados. O regime apenas de oteseconazol é o seguinte: no dia 1, tome 600 mg por via oral em dose única, seguidos no dia 2 por 450 mg por via oral em dose única; então, começando no dia 14, tome 150 mg por via oral uma vez por semana (a cada 7 dias) por 11 semanas. O regime combinado de fluconazol-oteseconazol é o seguinte: Nos dias 1, 4 e 7, tome fluconazol 150 mg por via oral; nos dias 14 a 20, tome oteseconazol 150 mg por via oral uma vez ao dia; então, começando no dia 28, tome oteseconazol 150 mg por via oral uma vez por semana (a cada 7 dias) por 11 semanas. ⁵

Oteseconazol deve ser tomado com alimentos e a cápsula deve ser engolida inteira, não esmagada, mastigada, dissolvida ou aberta. ⁵ Este produto está disponível em embalagem blister resistente a crianças. ⁵ Nos ensaios clínicos de fase III, as reações adversas mais comuns associadas ao oteseconazol foram cefaleias e náuseas. ^5,8 Este agente não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh classe B ou C), aqueles com taxa de filtração glomerular estimada de 15 a 29 mL/minuto, ou aqueles com doença renal terminal. ⁷ Oteseconazol é contraindicado em mulheres com potencial reprodutivo, mulheres grávidas e lactantes e pacientes com hipersensibilidade ao oteseconazol. ^5,8

Até o momento, o oteseconazol é o único medicamento aprovado pela FDA para RVVC. Sua aprovação foi baseada em resultados positivos de três ensaios de fase III. Dois deles (ensaios VIOLET) foram conduzidos globalmente; o outro (ensaio ultraVIOLET) foi baseado nos Estados Unidos. ^9.10 Os estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, VIOLET investigaram a eficácia e segurança do oteseconazol para RVVC. ⁹ Ambos os ensaios incluíram um período de tratamento de 2 semanas com fluconazol para um episódio de CVV atual seguido de 12 semanas de tratamento com oteseconazol ou placebo. O desfecho primário foi a proporção da população com intenção de tratar com uma ou mais culturas e sintomas clínicos de episódios de CVV durante a fase de manutenção. Os participantes do estudo tiveram três ou mais episódios de CVV aguda no ano anterior, tinham 12 anos ou mais, eram capazes de engolir comprimidos e tinham um teste de coloração de Gram positivo. As pacientes foram excluídas se tivessem história de outra condição vaginal, diabetes mellitus mal controlada, estivessem grávidas ou tivessem recebido antibióticos, antifúngicos ou imunossupressores recentemente. Nos dois ensaios, 93,3% e 96,1%, respectivamente, das mulheres com RVVC que receberam oteseconazol não tiveram recorrência da infecção durante todo o período de manutenção de 48 semanas, em comparação com 57,2% e 60,6%, respectivamente, das pacientes com placebo.

O estudo randomizado, duplo-cego ultraVIOLET avaliou a segurança e eficácia do oteseconazol versus fluconazol e placebo em pacientes com RVVC. ¹⁰ A fase de indução consistiu em tratar um episódio atual de CVV aguda com fluconazol ou oteseconazol. Isto foi seguido por uma fase de manutenção de 11 semanas em que o participante foi aleatoriamente designado para oteseconazol ou placebo. Um período de acompanhamento de 37 semanas sucedeu este período de manutenção. Os critérios de inclusão e exclusão foram os mesmos dos estudos VIOLET. Neste estudo, 89,7% dos pacientes com RVVC que receberam oteseconazol foram curados de sua infecção inicial por VVC e não tiveram recorrência durante todo o período de manutenção de 50 semanas, em comparação com 57,1% dos pacientes que receberam fluconazol seguido de placebo.

O Papel do Farmacêutico

Os farmacêuticos desempenham um papel crítico na avaliação dos pacientes e no fornecimento de recomendações de tratamento. Eles também têm as habilidades para coletar todas as informações pertinentes, analisar os efeitos clínicos e desenvolver um plano centrado no paciente. Nas avaliações para VVC ou RVVC, a paciente deve ser rastreada quanto a sintomas, histórico de infecções vaginais e medicamentos usados ​​anteriormente. Os farmacêuticos sabem como coletar informações para determinar se a recomendação de um medicamento de venda livre versus o encaminhamento a um médico para um medicamento prescrito é apropriado. Pacientes que tomam antifúngicos orais devem ser rastreadas para gravidez, pois seu uso pode causar danos ao feto. Além disso, os farmacêuticos devem fazer um esforço para aconselhar as pacientes que pegam cremes e supositórios vaginais que seu uso pode enfraquecer os preservativos e diafragmas de látex; quando apropriado, esses pacientes também devem ser aconselhados sobre abstinência ou uso de um segundo método de contracepção. Diferentemente de outras infecções vaginais, os parceiros sexuais de pacientes com CVV ou CVV não precisam ser tratados.

Conclusão

Com base em estudos recentes, o oteseconazol é um tratamento recomendado para mulheres com RVVC que não têm potencial reprodutivo. Com base nos resultados do estudo ultraVIOLET, o regime apenas com oteseconazol teve maior eficácia na manutenção da remissão em RVVC. Os farmacêuticos comunitários podem desempenhar um papel vital na prevenção e gestão da CVV. Os farmacêuticos devem estar confiantes em sua capacidade de diferenciar entre quando tratar com produtos OTC e quando encaminhar a um médico. Pacientes que apresentam sintomas menos de 2 meses após o uso de um regime OTC ou aqueles cujos sintomas não desaparecem após a conclusão de um regime OTC VVC devem procurar atendimento médico para obter um medicamento prescrito. A educação eficaz do paciente e a seleção adequada de agentes antifúngicos podem ajudar a prevenir o desenvolvimento de RVVC, bem como reduzir os padrões de resistência.

REFERÊNCIAS

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2. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Diretriz de prática clínica para o manejo da candidíase: atualização de 2016 pela Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis . 2016;62(4):e1-e50.
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8. Folheto informativo de Vivjoa (oteseconazol). Durham, NC: Mycovia Pharmaceuticals, Inc; abril de 2022.
9. ClinicalTrials.gov. Um estudo de oteseconazol oral (VT-1161) para o tratamento de pacientes com candidíase vaginal recorrente (infecção fúngica) (VIOLETA). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03561701. Accessed May 29, 2022.
10. ClinicalTrials.gov. Estudo de oteseconazol oral (VT-1161) para infecções fúngicas agudas em pacientes com infecções fúngicas recorrentes (ultraVIOLET). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03840616?term=VT-1161&draw=2&rank=3. Accessed May 29, 2022.
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12. Miconazol (tópico). In: Lexi-Drugs. Hudson, OH: Lexicomp, Inc; 2022. https://online.lexi.com. Accessed July 18, 2022.
13. Tioconazol. In: Lexi-Drugs. Hudson, OH: Lexicomp, Inc; 2022. https://online.lexi.com. Accessed July 18, 2022.
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