Apoiando pacientes com doença ocular diabética

Farmacêutica dos EUA . 2024;49(11):17-26.

RESUMO: A doença ocular diabética, mais comumente apresentada como retinopatia diabética, é a principal causa de cegueira evitável em todo o mundo. A patogênese da doença ocular diabética envolve vias bioquímicas complexas que são acionadas pela hiperglicemia crônica. As opções primárias de tratamento para a retinopatia diabética incluem fotocoagulação a laser e injeção intravítrea de agentes antivasculares do fator de crescimento endotelial. Os tratamentos visam estabilizar ou melhorar a função visual, mas ainda pode ocorrer perda significativa de visão. Os farmacêuticos desempenham um papel vital no apoio aos pacientes com a doença.

A doença ocular diabética mais comum é a retinopatia diabética (RD), um distúrbio neurovascular caracterizado por danos na retina. ¹ Principal causa de cegueira evitável em todo o mundo, a RD se desenvolve em 75% das pessoas com diabetes dentro de 15 anos após a doença. ^1-3 Em 2021, estimava-se que 9,6 milhões de pessoas nos Estados Unidos tinham RD, e 1,84 milhões desses casos eram ameaçadores para a visão. ⁴ Espera-se que estes números cresçam, prevendo-se um aumento de quase três vezes entre 2005 e 2050. ⁵

ESTRUTURA E FUNÇÃO DO OLHO

O olho é composto por três camadas: externa (córnea e esclera), intermediária (íris e coróide) e interna (retina). Também estão presentes três câmaras, duas das quais contêm humor aquoso e uma vítrea. A camada externa consiste na esclera e na córnea. A maior parte do olho é cercada por uma forte camada branca de tecido protetor conhecida como esclera. ⁶ A córnea é uma estrutura transparente em forma de cúpula que cobre a porção anterior que regula e focaliza a luz. ⁶

Nas câmaras anterior e posterior localizadas atrás da córnea, o fluido aquoso é continuamente produzido e drenado para manter volume e pressão intraocular consistentes. Esse fluido é produzido pelo corpo ciliar e drenado através da rede trabecular, do canal de Schlemm e da via de saída uveoscleral. ⁶ Entre essas câmaras, a íris se contrai e se expande alterando o tamanho da pupila, regulando assim a quantidade de luz que passa para o cristalino. ⁶ Essa luz é então curvada ou refratada pelo cristalino e viaja através da câmara vítrea para alcançar a retina. ⁷

A retina é um tecido fino constituído por células neuronais e gliais que é considerada parte do sistema nervoso central. ^7,8 A retina converte a luz recebida em sinais neuroquímicos para transporte ao cérebro através do nervo óptico. ⁷ Uma pequena porção especializada da retina chamada mácula é responsável pela visão central detalhada. ⁶ A coróide é uma estrutura altamente vascularizada localizada entre a retina e a esclera. O fluxo sanguíneo para a retina é regulado por alterações na pressão sistêmica, intraocular e de perfusão, bem como por fatores teciduais e metabólicos. ⁷

FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA OCULAR DIABÉTICA

A hiperglicemia sustentada resulta em anormalidades metabólicas significativas que podem resultar em danos não apenas à retina e à mácula, mas também ao nervo óptico, ao cristalino e a muitas outras partes do olho. ⁵ Muitas vias bioquímicas contribuem para o desenvolvimento da doença ocular diabética. A diminuição da perfusão e alterações na camada superficial endotelial ocorrem mesmo nos estágios iniciais do diabetes. ⁷

A isquemia retiniana aumenta a expressão de fatores de crescimento, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o fator de crescimento semelhante à insulina 1. ⁹ No diabetes, o excesso de glicose é metabolizado pela via do poliol, levando ao acúmulo de sorbitol intracelular, induzindo dano osmótico nas células da retina. ⁹ O aumento da ativação da proteína quinase C influencia várias outras vias, resultando em alterações na permeabilidade endotelial, na hemodinâmica da retina e no aumento da ativação e adesão de leucócitos. ^9h10 Além disso, o aumento da disponibilidade de glicose acelera a formação de produtos finais de glicação avançada, que interagem com vários receptores para induzir estresse oxidativo e inflamação. ^8,9 A neurodegeneração de neurônios da retina e células gliais foi recentemente identificada como contribuindo para a patogênese da RD. ^8,9

CLASSIFICAÇÃO DE DOENÇAS OCULARES DIABÉTICAS

A RD é categorizada de acordo com o grau de progressão, inicialmente sem angiogênese na RD não proliferativa (NPDR) e aumentando em gravidade para a RD proliferativa (PDR). A PDR é marcada pelo desenvolvimento de vasos sanguíneos frágeis e com vazamento no disco óptico ou em outras partes da retina. Os vasos fibrosos formados adjacentemente ficam para trás enquanto os vasos sanguíneos passam por proliferação e regressão, criando tração através da retina. A penetração e o vazamento desses vasos no vítreo podem causar hemorragia vítrea e descolamento de retina. ⁷ Se não for tratada, a PDR confere 50% de chance de cegueira em 5 anos. ¹¹ As classificações da gravidade da doença RD e os resultados observáveis ​​são detalhados em TABELA 1 .

Em qualquer estágio da RD, o líquido pode se acumular na mácula, resultando em edema macular diabético (EMD). ¹² O EMD tem prevalência de até 71% dos pacientes com RDP. A perda de visão é mais comum em PDR e DME. ¹¹ O termo edema macular clinicamente significativo (CSME) é frequentemente usado quando o espessamento da retina (edema) e/ou depósitos lipídicos (exsudatos duros) envolvem ou ameaçam envolver o centro da mácula. Como o risco de perda visual é maior se o EMD estiver no centro da mácula, o EMD é subdividido em envolvido no centro (CI-DME) e não envolvido no centro (NCI-DME). O risco de perda visual é maior se o edema estiver localizado no centro da mácula. ¹²

FATORES DE RISCO

O principal fator de risco para o desenvolvimento de doença ocular diabética é a glicemia elevada ao longo do tempo. ¹² Um nível elevado de hemoglobina glicosilada A1C (HbA _1C ) aumenta o risco de desenvolvimento de RD, EMD e catarata. O risco de RD também aumenta com o aumento da duração do diabetes. Fatores de risco adicionais incluem hipertensão e dislipidemia. ³ A manutenção de níveis quase normais de glicemia e pressão arterial reduz o risco de desenvolvimento e progressão da doença. ¹²

TRATAMENTO

O rastreio atempado, a deteção precoce e o acompanhamento adequado podem reduzir o risco de perda grave de visão devido a doença ocular diabética em 95%. ¹ Indivíduos com diabetes que não foram diagnosticados com RD devem ser examinados regularmente. Um exame oftalmológico dilatado é recomendado no momento do diagnóstico (tipo 2) ou 5 anos após o diagnóstico (tipo 1) e anualmente a partir de então. ¹

Os principais objetivos da terapia de RD são melhorar ou estabilizar a função visual e melhorar a qualidade de vida relacionada à visão. ¹² Tanto a Associação Americana de Diabetes de 2024 Padrões de atendimento em diabetes e a Academia Americana de Oftalmologia (AAO) de 2019 Padrões de prática preferidos enfatizam a importância de implementar estratégias para ajudar os pacientes com diabetes a atingir metas glicêmicas, de pressão arterial e lipídicas para reduzir o risco ou retardar a progressão da RD. ^1.12

O controle rigoroso da glicemia é o fator mais crítico tanto para retardar o início quanto para retardar a progressão da RD. ⁷ Foi demonstrado que o manejo intensivo do diabetes, resultando em glicemia quase normal, previne e/ou retarda o início e a progressão da RD, reduz a necessidade de futuros procedimentos cirúrgicos oculares e potencialmente melhora a função visual em grandes estudos prospectivos e randomizados. ¹

Opções de tratamento primário recomendadas na AAO 2019 Padrões de prática preferidos incluem fotocoagulação a laser e injeção intravítrea de agentes anti-VEGF, com suporte de vitrectomia e outros agentes farmacoterapêuticos. As recomendações específicas dependem do diagnóstico, estadiamento da doença e acuidade visual. ¹²

Fotocoagulação a laser

Os efeitos terapêuticos da terapia a laser direcionada ao tecido da retina são causados ​​pela absorção da luz pelos pigmentos oculares, causando destruição proposital de uma fração dos fotorreceptores. ¹³ Acredita-se que isso reduza a demanda geral de oxigênio e a hipóxia retiniana, diminuindo assim a regulação positiva da produção do fator de crescimento (incluindo VEGF) e aumentando a perfusão de oxigênio para as células retinianas viáveis ​​restantes. ^7.13 O procedimento pode ser realizado em ambiente ambulatorial. ¹³

A fotocoagulação a laser pode ser aplicada especificamente a uma área limitada em uma abordagem focal a laser ou difusamente ao tecido periférico da retina na panfotocoagulação (PRP). Foi demonstrado que a fotocoagulação a laser reduz o risco de perda moderada de visão no EMD e é recomendada para o tratamento de CI-DME e NCI-DME. ¹² O PRP é recomendado para redução do risco de perda de visão em pacientes com PDR de alto risco e, em alguns casos, NPDR grave. ¹ Efeitos colaterais visuais, incluindo halos de luz, ofuscamento e visão noturna deficiente e perda permanente do campo visual, podem ocorrer em associação com a fotocoagulação a laser. Complicações anatômicas, como derrames de coróide, descolamentos de retina e edema macular de início recente, também foram relatadas. ¹⁴

Vitrectomia

A vitrectomia é um procedimento cirúrgico que envolve a remoção do gel vítreo do olho. ¹⁴ É usado para complicações significativas que ameaçam a visão, como hemorragia vítrea ou descolamento de retina tracional. ¹⁴ Em pacientes com tração vitreomacular substancial que se mostram refratários aos agentes anti-VEGF e à fotocoagulação, a vitrectomia pode melhorar a acuidade visual. ¹² Os resultados são variáveis ​​(nenhum benefício para grandes ganhos na acuidade visual). ¹² As possíveis complicações incluem descolamento de retina, hemorragia supracoroidal, endoftalmite, hipotonia, catarata e perda de visão. ^12,13

Farmacoterapia

Terapia Anti-VEGF: As injeções intravítreas de agentes anti-VEGF são o tratamento de primeira linha para CI-DME com comprometimento da acuidade visual (ver TABELA 2 ). ^1.12 Vários ensaios clínicos de alta qualidade demonstraram que esta terapia é mais eficaz na melhoria da visão no CI-DME do que a monoterapia com tratamento focal a laser. ¹² As injeções intravítreas de agentes anti-VEGF são uma alternativa razoável ao PRP para alguns pacientes com RDP. ¹ Vários ensaios clínicos de alta qualidade demonstraram que esta terapia é mais eficaz do que o tratamento com laser focal na melhoria da visão para esta indicação. ¹² Após 2 anos de acompanhamento, as injeções intravítreas de agentes anti-VEGF foram consideradas eficazes na regressão da PDR e levaram a resultados de acuidade visual não inferiores ou superiores em comparação com o PRP. ¹

Como procedimento, a injeção intravítrea aumenta o risco de aumentos transitórios da pressão intraocular (PIO), bem como de endoftalmite infecciosa relacionada à injeção. ¹⁴ Os riscos da injeção intravítrea de agentes anti-VEGF incluem especificamente descolamento de retina, catarata, hemorragia vítrea, uveíte, inflamação ocular, moscas volantes e alterações nos vasos da retina. ¹⁴

Corticosteróides: Os corticosteróides intravítreos são considerados agentes de segunda linha para EMD devido ao alto risco de efeitos colaterais, incluindo formação de catarata, progressão da catarata e elevação da PIO. Geralmente são menos eficazes, apresentando apenas benefícios transitórios que são compensados ​​por estes riscos. ¹² A administração intravítrea de corticosteróides, entretanto, demonstrou melhorar até certo ponto a acuidade visual e o edema. ²² Além de formulações líquidas injetáveis, como dexametasona e acetonido de triancinolona, ​​que são frequentemente usadas off-label para o tratamento de EMD, também estão disponíveis formulações implantáveis, conforme detalhado em TABELA 3 . Aplicadores pré-carregados de uso único são usados ​​para facilitar a injeção desses implantes diretamente no vítreo para liberação sustentada do medicamento ao longo do tempo. As injeções tópicas e perioculares de esteróides não demonstraram nenhum benefício. ¹²

DOENÇAS OCULARES RELACIONADAS

A RD avançada pode levar ao glaucoma neovascular (NVG) através do desenvolvimento de novos vasos sobre a íris e tecido fibrovascular no ângulo da câmara anterior. OVN é algumas vezes chamado de glaucoma hemorrágico diabético . ²⁷ O aumento da PIO no OVN resulta em danos ao nervo óptico e é frequentemente acompanhado por perda substancial de visão. ^27.28 O PRP é o padrão ouro para o tratamento do OVN, embora procedimentos cirúrgicos, implantes de drenagem e shunts também possam ser utilizados. ²⁹ As opções farmacoterapêuticas incluem injeção intravítrea de agentes anti-VEGF para diminuir a angiogênese; vários agentes tópicos, como betabloqueadores, inibidores da anidrase carbônica, alfa-agonistas e análogos de prostaglandinas para reduzir a PIO; e atropina tópica e corticosteróides para tratamento da dor e inflamação. ²⁹

A hiperglicemia sustentada também aumenta o risco de catarata, uma opacificação do cristalino do olho. A incidência de catarata na população diabética é três a cinco vezes maior e ocorre em idades mais precoces em comparação com a população em geral. ³⁰ A diminuição da translucidez do cristalino, que pode ser parcial ou completa, reduz a acuidade visual. ³⁰ A patogênese da catarata não é totalmente compreendida, mas parece ser multifatorial. Acredita-se que o estresse oxidativo, a autofagia prejudicada, as alterações na composição metabólica do humor aquoso e as influências dietéticas contribuam. ^30,31 O principal método de tratamento é a remoção cirúrgica da catarata com implante de lente intraocular. ³⁰

O PAPEL DO FARMACÊUTICO

Alcançar resultados ideais de visão e qualidade de vida pode ser um desafio para pacientes com doença ocular diabética. Os tratamentos muitas vezes exigem visitas repetidas a especialistas e são caros. Devido à correlação entre HbA _1C e a progressão da doença, a gestão consistente e adequada da diabetes e de outras doenças subjacentes é fundamental. Juntamente com as terapias cirúrgicas e farmacológicas, os pacientes com RD devem ser encorajados a manter uma dieta e estilo de vida saudáveis. ¹²

Os farmacêuticos envolvidos no atendimento ambulatorial desta população podem ajudar a melhorar os resultados, identificando possíveis obstáculos. A importância do acompanhamento regular deve ser enfatizada. Perda de visão substancial ainda pode ocorrer apesar da terapia ideal. Encaminhamentos para aconselhamento, reabilitação visual ou serviços sociais podem ser indicados de acordo com as necessidades específicas do paciente. ¹²

O tratamento com agentes anti-VEGF geralmente requer injeções e monitoramento regulares. Os agentes anti-VEGF disponíveis variam nos intervalos de dosagem recomendados, e a seleção de um medicamento com maior espaçamento pode melhorar a adesão terapêutica.

As terapias biológicas são geralmente mais caras do que medicamentos de moléculas pequenas. O alto custo pode impedir que os pacientes recebam o tratamento mais eficaz, resultando em resultados de tratamento insatisfatórios. Biossimilares são medicamentos biológicos que não apresentam diferenças clinicamente significativas em relação a um medicamento de referência aprovado, mas podem ter um custo menor. Eles passam por um rigoroso processo analítico e clínico para demonstrar sua semelhança físico-química e clínica. ³² Vários medicamentos biossimilares receberam aprovação da FDA nos últimos anos, embora nem todos ainda estejam disponíveis. Várias dessas opções estão listadas em TABELA 4 .

CONCLUSÃO

A doença ocular diabética continua a ser uma causa global significativa de cegueira evitável, com a sua prevalência a aumentar. O manejo eficaz da RD depende de triagem oportuna, manutenção do controle glicêmico e tratamento contínuo e consistente. Os farmacêuticos desempenham um papel fundamental no apoio à adesão dos pacientes a estas terapias, especialmente à medida que novas opções, como os biossimilares, se tornam disponíveis.

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