Aprovações recentes de medicamentos para doenças pediátricas raras

Farmacêutica dos EUA . 2024;49(2):18-24.

RESUMO: Em menos de 1 ano, o FDA aprovou quatro novos agentes para doenças raras, uma classe de condições que afeta menos de 20 mil pessoas no país. O desenvolvimento de medicamentos para doenças raras foi promovido pela Lei dos Medicamentos Órfãos de 1983 e pela Plataforma de Dados e Análise do Acelerador de Curas para Doenças Raras. Em agosto de 2023, palovaroteno (Sohonos) e pozelimab-bbfg (Veopoz) foram aprovados para fibrodisplasia ossificante progressiva e doença CHAPLE, respectivamente. Um mês depois, o nedosiran (Rivfloza) foi aprovado para hiperoxalúria primária tipo 1. Por último, o givinostat (Duvyzat) foi aprovado em março de 2024 para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne.

O centro de Doenças Genéticas e Raras (GARD), uma subentidade dos Institutos Nacionais de Saúde, reconhece mais de 10.000 doenças raras. ¹ O termo doença rara é utilizado para denotar uma condição que afeta uma pequena parcela da população; por esse motivo, a definição varia de acordo com o país ou região. ² Nos Estados Unidos, uma doença rara é uma doença ou condição que afecta menos de 20.000 pessoas. ¹ Doenças raras, também conhecidas como doenças órfãs , chamaram a atenção geral no início da década de 1980 por meio dos trabalhos de uma coalizão que evoluiu para a Organização Nacional para Doenças Raras. ³ Juntos, eles fizeram lobby para a aprovação da Lei de Medicamentos Órfãos de 1983, que incentivou o desenvolvimento médico e farmacológico de tratamentos, oferecendo um período de exclusividade de mercado de 7 anos para um medicamento aprovado para tratar uma doença órfã e créditos fiscais de até 50%. para despesas de pesquisa e desenvolvimento. Um incentivo adicional foi a introdução do estatuto de órfão pela FDA, que vem com subvenções para testes clínicos e assistência no protocolo e desenho de investigação.

Desde a promulgação da Lei de Medicamentos Órfãos de 1983 até 2022, 882 medicamentos receberam aprovação inicial, o que representa 14% dos medicamentos que receberam designações de medicamentos órfãos. ⁴ Coletivamente, isto representa o tratamento para 392 doenças. Os cancros representam cerca de 60% das 25 doenças mais designadas. O desenvolvimento de medicamentos para doenças raras é dificultado por muitos desafios, incluindo a falta de informação sobre o estado da doença; população limitada de pacientes, o que complica o desenho do ensaio e a generalização; e resultados clinicamente significativos pouco claros. ⁵ Num esforço para superar estes desafios, a Plataforma de Dados e Análise do Acelerador de Curas para Doenças Raras (RDCA-DAP) foi lançada em 2019 e, em dezembro de 2022, albergava 64 conjuntos de dados que representam mais de 24 estados de doença. Os esforços contínuos dos investigadores e dos defensores das doenças raras tiveram sucesso, como se pode verificar pelos quatro novos agentes que foram aprovados de agosto de 2023 a abril de 2024 para quatro doenças raras únicas. Este artigo revisará brevemente cada estado da doença, os princípios gerais de manejo e o novo agente correspondente.

Fibrodisplasia Ossificante Progressiva

Visão geral da doença: A fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) é ​​uma das três doenças que causam ossificação heterotópica (HO), ou formação óssea extraesquelética. ^6.7 Caracterizada por HO nos músculos, tendões e ligamentos, a FOP é uma doença progressiva que afeta cerca de uma em cada 1,5 milhão a 2,0 milhões de pessoas. ⁸ Em 2006, esta doença ultrarara foi associada a uma mutação genética missense no ACVR1 gene (receptor de ativina tipo 1). Na maioria dos pacientes com FOP, esta mutação genética surge espontaneamente; no entanto, houve relatos de herança autossômica dominante de um dos pais. A mutação genética tem sido associada à ativação independente e dependente de ligante da cascata de sinalização da proteína morfogenética óssea (BMP), o que leva à condrogênese ou osteogênese anormal.

A apresentação clínica e a progressão da doença são únicas para cada paciente. ⁹ Geralmente, os pacientes com FOP nascem com malformações nos dedões dos pés, como hálux valgo e macrodactilia. ⁸ O estágio seguinte da doença é tradicionalmente marcado por crises, caracterizadas por episódios esporádicos de inchaço dos tecidos moles associados a dor e calor, que ocorrem na primeira década de vida (por volta dos 5 anos de idade). Esses episódios podem ser desencadeados por trauma ou ocorrer espontaneamente e são classicamente precursores da formação de HO. As articulações normalmente afetadas primeiro incluem a coluna cervical e torácica, limitando assim a mobilidade do pescoço. A ossificação progressiva das articulações em um padrão proximal para distal e dorsal para ventral inevitavelmente restringe os movimentos, tornando os pacientes em cadeiras de rodas por volta dos 20 anos, e está associada a uma série de complicações, incluindo síndrome de insuficiência torácica, desnutrição e formação de trombose venosa profunda.

Gestão Geral: Até recentemente, o tratamento da FOP concentrava-se em medidas preventivas e no manejo sintomático de crises. ⁹ O objetivo das medidas preventivas é diminuir o risco de lesões e doenças para reduzir a inflamação local e sistêmica. ^8-10 O reconhecimento precoce dos sinais de FOP evitará biópsias prejudiciais da HO recém-formada, que aceleram a ossificação mediada pela inflamação e são desnecessárias, uma vez que o diagnóstico é feito através de testes genéticos. Os pacientes são educados sobre como mitigar o risco de lesões nos tecidos moles, não participando de esportes de alto risco, eliminando riscos extrínsecos de queda (calçados adequados, dispositivos de assistência, riscos ambientais), adaptando roupas de cama ou assentos para reduzir a pressão nas saliências ósseas e injeções intramusculares (por exemplo, vacinas). Devido ao risco de anquilose maxilar, o atendimento odontológico deve ser feito rotineiramente, mas com cautela; uma vez que o movimento da mandíbula fica restrito, o paciente deve ser encaminhado a um nutricionista para reduzir o risco de desnutrição. O declínio da função pulmonar pode ser retardado através da realização de exercícios respiratórios de rotina, como canto e espirometria. 

Sem medicamentos especificamente indicados para o tratamento da FOP até recentemente, a farmacoterapia era utilizada para a prevenção e tratamento de crises, muitas vezes com base na opinião de especialistas e não em estudos clínicos. ¹⁰ Corticosteróides e anti-inflamatórios não esteróides são tradicionalmente os agentes mais utilizados, mas outros medicamentos, incluindo estabilizadores de mastócitos, inibidores de leucotrienos, bifosfonatos, inibidores de tirosina quinase e relaxantes musculares, têm evidências anedóticas para apoiar seu uso. O Conselho Clínico Internacional sobre FOP e seus consultores divulgaram diretrizes para o tratamento da FOP em 2022 que fornecem orientações sobre dosagem e duração do uso de medicamentos (resumidas em TABELA 1 ). ¹¹ Uma declaração adicional foi divulgada em março de 2024 sobre o uso de canacinumabe, tofacitinibe e imatinibe. ¹² Esses agentes são recomendados apenas quando a terapia convencional para crises graves e intratáveis ​​falhou ou para pacientes com progressão grave/rápida da doença que não têm contraindicações para uso.

Agente novo: Palovarotene (Sohonos) recebeu aprovação do FDA em outubro de 2023 e se tornou o primeiro medicamento indicado para o tratamento da FOP em mulheres com 8 anos ou mais e homens com 10 anos ou mais. ¹³ É um agonista seletivo do receptor de ácido retinóico que previne a ativação de condrócitos pela cascata de sinalização de BMP erroneamente ativada em pacientes com FOP. Palovaroteno é contraindicado na gravidez e amamentação e não deve ser utilizado em pacientes com histórico de alergia a retinóides. ¹⁴

Os pacientes recebem tratamento de manutenção e surtos ( TABELA 2 ), e são necessárias reduções de dose para pacientes que apresentam efeitos adversos ou que estão tomando concomitantemente um inibidor moderado do citocromo P450, família 3, subfamília A. A cápsula deve ser tomada com alimentos, à mesma hora todos os dias, e pode ser engolida inteira ou aberta e o conteúdo polvilhado numa colher de chá de alimento mole.

Reações adversas mucocutâneas (por exemplo, pele/lábios secos, prurido, erupção cutânea, alopecia, esfoliação da pele, olho seco) foram mais comumente relatadas em ensaios clínicos, bem como dor (mialgia, musculoesquelética), dor de cabeça, edema periférico, fadiga e dor noturna. perda de visão. Os pacientes devem ser alertados para evitar exposição excessiva ao sol (fotossensibilidade) e estar cientes do risco aumentado de fraturas e exacerbação de distúrbios psiquiátricos.

Doença CAPLE

Visão geral da doença: CHAPLE (hiperativação do complemento, trombose angiopática e enteropatia perdedora de proteínas) é uma doença genética rara marcada pela deficiência de CD55. ^15,16 Os pacientes afetados pela doença são portadores homozigotos de variantes CD55 com perda de função, o que só foi encontrado em pessoas de ascendência marroquina, síria ou turca. CD55 é uma das três proteínas reguladoras que inibem a ativação indesejada do complemento nas células hospedeiras/próprias. ¹⁷ Sem regulação, os complementos produzem peptídeos bioativos, ou anafilatoxinas, que alteram as respostas imunes inatas e adaptativas. Isso leva a um complexo de ataque à membrana (MAC) que causa lise de células e patógenos. A perda da função do CD55 está associada a danos no complemento e na imunidade inata dos vasos linfáticos intestinais, resultando em enteropatia perdedora de proteínas.

Pacientes com doença CHAPLE apresentam hipoproteinemia, edema, desnutrição, hipogamaglobulinemia e sintomas gastrointestinais (dor abdominal, vômitos e diarreia) em idade precoce (da infância até a primeira infância). ^15,17 Deficiências de micronutrientes de ferro, ferritina, cálcio, magnésio, ácido fólico, vitamina D e vitamina B ₁₂ são causadas por má absorção crônica, assim como a anemia e o retardo de crescimento. Um risco aumentado de infecção foi observado e atribuído à hipogamaglobulinemia. Foi demonstrado que a trombofilia causa oclusões vasculares trombóticas graves que não respondem à cirurgia e à anticoagulação; como tal, presume-se que a morte precoce relacionada com acontecimentos trombóticos graves faça parte da progressão da doença.

Gestão Geral: Antes de obter uma melhor compreensão da fisiopatologia subjacente à doença CHAPLE, os pacientes foram amplamente tratados com cuidados de suporte. ^15,18 Infusões de albumina são utilizadas para combater a hipoproteinemia causada pela enteropatia perdedora de proteínas. Os medicamentos imunossupressores têm como alvo o complemento e os danos e a inflamação mediados pela imunidade inata. As transfusões de imunoglobulina intravenosa diminuem a frequência e a gravidade das infecções. Para combater a má absorção, os pacientes recebem suplementação de vitaminas e micronutrientes e devem consumir uma dieta rica em proteínas com triglicerídeos de cadeia média. Naqueles com anemia grave que não responde à suplementação de vitaminas e minerais, são necessárias transfusões de sangue. Por último, a ressecção cirúrgica dos segmentos intestinais linfangiectásicos pode ajudar na resolução dos sintomas, mas normalmente é feita apenas na presença de obstrução intestinal. 

Agente novo: Pozelimab-bbfg (Veopoz) é um anticorpo monoclonal humano imunoglobulina G4P que bloqueia a ativação do componente C5 do complemento, evitando assim a formação de MAC. ^18,19 Em agosto de 2023, tornou-se o primeiro medicamento aprovado pela FDA para o tratamento da doença CHAPLE. Estudos off-label anteriores analisaram o uso de eculizumabe, também um inibidor do complemento C5, mas os desafios de dosagem provaram ser um problema. Um estudo aberto de fase II e fase III de pozelimab-bbfg realizado em 10 pacientes mostrou normalização dos níveis de albumina, melhora ou nenhuma piora nos sintomas clínicos (evacuações, edema facial, edema periférico), recuperação de crescimento e diminuição das concentrações de marcadores de complemento. Pozelimab requer uma infusão intravenosa e injeções SC semanais e pode então ser usado em pacientes com 1 ano ou mais ( TABELA 2 ). Os pacientes devem ser vacinados contra infecções meningocócicas antes do início do medicamento ou o mais rápido possível se for necessária terapia urgente. Os efeitos adversos mais comuns no estudo foram infecção do trato respiratório superior, fratura, urticária e alopecia.

Hiperoxalúria Primária Tipo 1

Visão geral da doença: A hiperoxalúria primária (HP) é um grupo de doenças raras caracterizadas por uma superprodução de oxalato endógeno devido ao comprometimento do metabolismo hepático do glioxilato. ^20,21 O grupo PH (1-3) de doenças autossômicas recessivas é diferenciado pela localização da mutação genética; PH1 é o resultado de uma mutação no AGXT gene que codifica a alanina específica do fígado: glioxilato aminotransferase (AGT). O resultado é um aumento do glioxilato endógeno, que sofre oxidação hepática em oxalato para eliminação renal. A HP1 é a forma mais frequente (cerca de 80% dos casos) e a mais devastadora da doença.

A superprodução de oxalato coloca os pacientes em risco de precipitação com cálcio (CaOx) no lúmen tubular e no tecido intersticial dos rins. ^20-22 A nefrolitíase e/ou nefrocalcinose recorrente resultante induz dor intensa, hematúria e inflamação, predispondo os pacientes a um declínio progressivo da função e insuficiência renal. Sem meios para eliminar o oxalato, os níveis plasmáticos aumentam, colocando os pacientes em risco de depósitos de CaOx em vários tecidos (ossos, retina, miocárdio, paredes dos vasos, pele). A idade em que ocorre o desenvolvimento do cálculo difere para cada paciente; entretanto, a HP deve ser considerada em qualquer criança que apresente cálculo renal e em adultos com cálculos recorrentes. Níveis de oxalato na urina e no plasma, combinados com glicolato elevado, serão observados em pacientes com HP1, com testes genéticos fazendo o diagnóstico confirmatório.

Gestão Geral: Tal como acontece com muitas outras doenças raras, o tratamento de suporte era o único tratamento disponível. ^20h23 Para pacientes com HP1, hiperidratação, uso de inibidores de cristalização, diálise e transplante foram os pilares do tratamento. Ingestão de líquidos de 3,5 a 4 litros por dia para adultos e 1,5 a 3 L/m ² área de superfície corporal para crianças é recomendada, com uma meta de produção de urina de 2,5 L/hora para aumentar a diluição do oxalato na urina. Os alcalinizantes urinários, como citrato de potássio, bicarbonato de potássio e citrato de sódio, podem ligar o excesso de cálcio e reduzir a formação de CaOx; portanto, um estudo é recomendado para qualquer paciente com suspeita de HP1. Da mesma forma, a suplementação de piridoxina deve ser testada na dose de 5 mg/kg para aqueles com suspeita de HP1. A piridoxina é um cofator para AGT, e a suplementação pode aumentar a atividade da AGT mal direcionada e diminuir a produção de oxalato em algumas variantes de AGXT . A resposta à terapia com piridoxina é definida como uma diminuição relativa de> 30% no oxalato na urina em relação ao valor basal em 6 meses. A diálise pode ser usada em pacientes com função renal preservada para auxiliar na eliminação de oxalato e é necessária em pacientes com doença renal em estágio terminal (DRT). O transplante de fígado é a única cura para HP1 e pode ser combinado com um transplante de rim em pacientes com doença renal terminal.

Agente novo: Nedosiran (Rivfloza) é um RNA de fita dupla e pequena interferência (siRNA) que tem como alvo a via hepática da lactato desidrogenase A, diminuindo assim a produção de oxalato ao prevenir a conversão de glioxilato. ^20,23,24 O Lumasiran foi o primeiro siRNA aprovado para o tratamento de PH1 e atua mais a montante, inibindo a glicolato oxidase, a enzima necessária para converter o glicolato em glioxilato. Foi demonstrado que ambos os agentes diminuem as concentrações de oxalato na urina (resultado primário de eficácia), com dados limitados sugerindo uma redução nas concentrações plasmáticas de oxalato em pacientes com insuficiência renal. Dados de longo prazo ainda estão sendo coletados para determinar o efeito desses agentes na recorrência de cálculos, na regressão da nefrocalcinose e na manutenção da função renal. Nedosiran é uma injeção SC mensal aprovada para pacientes com 9 anos ou mais com HP1 ( TABELA 2 ). Reações no local da injeção, eritema, dor, hematomas e erupção cutânea foram os únicos efeitos adversos observados nos ensaios clínicos e essas reações não levaram à descontinuação do tratamento.

Distrofia Muscular de Duchenne

Visão geral da doença: A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença neuromuscular recessiva ligada ao X que tem uma prevalência relatada de 15,9 casos por 100.000 nascidos vivos do sexo masculino nos EUA. ^25.26 É o resultado de uma mutação genética que causa ausência ou deficiência de distrofina, uma proteína do citoesqueleto responsável pela força, estabilidade e funcionalidade das miofibras. Essa deficiência, aliada a uma série de processos prejudiciais, é responsável pelo enfraquecimento e degeneração progressivos observados em pacientes com DMD. Embora as mulheres portadoras não sejam afetadas, aproximadamente 10% podem apresentar manifestações da doença que incluem função cognitiva e/ou cardíaca. ²⁷

Atrasos motores, muitas vezes mais perceptíveis aos 5 anos de idade, são o primeiro sintoma predominante que estimula o diagnóstico em homens. ²⁷ O curso clínico do declínio muscular é variável para todos; se não for tratada, a perda de deambulação que exige o uso de cadeira de rodas ocorre antes da adolescência. Surgem complicações respiratórias, ortopédicas e cardíacas subsequentes, contribuindo para a mortalidade precoce por volta dos 19 anos de idade. À medida que se entende mais sobre a DMD e a sua progressão, a gestão da doença tem ajudado a aumentar a esperança de vida dos pacientes afetados, que agora vivem até aos 30 anos.

Gestão Geral: Os glicocorticóides e a fisioterapia continuam sendo os pilares do tratamento precoce da DMD. ²⁵ Prednisona (0,3-1,5 mg/kg/dia) e deflazacorte (0,9-1 mg/kg/dia) foram associados à melhora da força, idade na perda da deambulação, função motora cronometrada, risco reduzido de cirurgia de escoliose, melhora da função pulmonar, e início tardio de cardiomegalia. ²⁸

Em outubro de 2023, o FDA aprovou um novo corticosteróide, vamorolona (Agamree), para o tratamento de DMD em pacientes com 2 anos ou mais, dosados ​​de 6 mg/kg até um máximo de 300 mg. ²⁹ A desvantagem do uso prolongado de glicocorticóides inclui ganho de peso, hirsutismo, aparência cushingóide, catarata, fragilidade da pele e osteoporose. Por meio de dieta e suplementos, os pacientes devem manter uma ingestão total de cálcio de 1.200 mg/dia e de vitamina D de 800 UI/dia.  

Dada a natureza da progressão da DMD, as equipes multidisciplinares incluirão manejo endócrino, gastrointestinal (GI) e nutricional, respiratório, cardíaco e ortopédico. ²⁵ Embora esta equipe seja inicialmente contratada para auxiliar no monitoramento do sistema orgânico, o declínio muscular progressivo muitas vezes levará à necessidade de alimentação por sonda, suporte ventilatório, dispositivos de suporte ortopédico ou cirurgia. Os pacientes devem iniciar o tratamento com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou bloqueador da angiotensina aos 10 anos de idade e monitorados/tratados para insuficiência cardíaca. Deve ser dado apoio psicossocial ao paciente e aos cuidadores, uma vez que o fardo da doença é grande, especialmente quando a deambulação é perdida.  

Agente novo: Givinostat (Duvyzat) é um inibidor da histona desacetilase aprovado para pacientes com 6 anos ou mais com DMD. ³⁰ Embora o mecanismo pelo qual exerce efeito na DMD seja desconhecido, quando administrado em adição aos glicocorticóides, o declínio da função muscular em 18 meses em relação ao valor basal foi significativamente diminuído (avaliado por uma subida de quatro degraus). Os efeitos adversos graves incluem trombocitopenia, triglicerídeos elevados, distúrbios gastrointestinais (diarréia, náusea/vômito, dor abdominal) e prolongamento do intervalo QTc. As reações adversas adicionais incluem dor muscular, pirexia e fadiga. Givinostat é uma suspensão oral (8,86 mg/mL) dosada com base no peso corporal real e administrada duas vezes ao dia com alimentos ( TABELA 2 ). Antes do início do tratamento, deve-se obter a contagem basal de plaquetas e triglicerídeos, bem como um ECG em pacientes com histórico de doença cardíaca subjacente ou que estejam tomando outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc. Os ajustes de dose com base nos efeitos adversos são fornecidos pelo fabricante.

Conclusão

Através dos avanços científicos do século passado, o panorama dos cuidados com as doenças raras está a mudar rapidamente. À medida que medicamentos novos, raramente utilizados e com mecanismos de ação complexos se tornam disponíveis, os farmacêuticos são necessários para ajudar na educação dos pacientes e dos prestadores e garantir a segurança.

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