Considerações de tratamento para hipercalcemia de malignidade em adultos
US Pharm. 2025; 50 (5): HS6-HS12.
Resumo: O cálcio, um eletrólito, está envolvido em vários processos metabólicos e vias de sinalização. Níveis elevados de cálcio podem ocorrer com certos tipos de câncer. A hipercalcemia leve de malignidade (HCM) pode ser gerenciada de forma ambulatorial, mas o HCM moderado ou grave sintomático pode exigir hospitalização. Os possíveis sintomas incluem, mas não se limitam ao estado mental alterado, fadiga, constipação e comprometimento renal. As opções de tratamento incluem hidratação IV, diurética de loop, agonista do receptor de calcitonina, bisfosfonato, ativador do receptor do fator nuclear Kappa-B inibidor do ligante, esteróide ou uso calcimimético. Das terapias usadas para tratar o HCM, a classe de esteróides pode exacerbar as condições psiquiátricas subjacentes. Os farmacêuticos podem ajudar a desenvolver planos de tratamento para sua instituição e ajudar a determinar a duração ideal de medicamentos, dosagem, rota, frequência e terapia para pacientes individuais.
O cálcio é um eletrólito envolvido em vários processos metabólicos relacionados aos rins, ossos e trato gastrointestinal, bem como vias de sinalização nos sistemas cardiovascular e nervoso. 1 Uma faixa de laboratório normal para cálcio sérico no sangue é de 8,5 mg/dL a 10,4 mg/dL, com algumas variações entre os ensaios. 1 Se um paciente possui baixa albumina sérica, o nível de cálcio corrigido poderá ser calculado da seguinte forma: cálcio corrigido = cálcio sérico do paciente + 0,8 * (albumina normal - albumina sérica do paciente), onde a albumina normal é geralmente 4 g/dL. 2 No entanto, existem limitações para a precisão desta fórmula em pacientes com doença renal crônica (DRC) ou doença crítica. 2 Como alternativa, uma medição ionizada de cálcio pode ser usada. 3
A hipercalcemia, que é um distúrbio caracterizada por uma elevação nos níveis séricos de cálcio, pode causar sintomas únicos e problemas de órgão final com base em sua gravidade. 1.2 A hipercalcemia de malignidade (HCM) é uma complicação metabólica de certos cânceres. 2 De acordo com as diretrizes atuais da sociedade endócrina, a hipercalcemia leve é um nível de cálcio de 10,5 mg/dL a 11,9 mg/dL, a hipercalcemia moderada é de 12 mg/dL a 14 mg/dL e a hipercalcemia grave excede 14 mg/dl. 1 Dentro do contexto de ensaios clínicos para o câncer, os critérios de terminologia comum para a classificação de eventos adversos da hipercalcemia difere um pouco, com o grau 1 de 10,5 mg/dL a 11,5 mg/dL; Ser grau 2 sendo 11,6 mg/dL a 12,5 mg/dL, ou sintomático; Ser grau 3 de 12,6 a mg/dL 13,5 mg/dL, ou hospitalização indicada; e o grau 4 sendo 13,6 mg/dL ou superior, ou com consequências com risco de vida. 4
Avaliação
Os valores laboratoriais usados para avaliar a hipercalcemia incluem, entre outros, cálcio sérico, albumina sérica, cálcio ionizado, hormônio paratireóide (PTH), proteína relacionada ao PTH (PTHRP), 1,25-di-hidroxitamina D, 25-hidroxivamina d, fosflor. 5.6 As consultas com serviços especializados (por exemplo, oncologia, nefrologia, endocrinologia) podem ser justificados para trabalho e interpretação adicionais.
Enquanto o HCM leve pode ser assintomático e gerenciado no cenário ambulatorial, o HCM moderado a grave sintomático é considerado uma emergência oncológica que pode exigir admissão de pacientes internados. 7 Pacientes sintomáticos podem apresentar inicialmente com deficiência renal, constipação ou fadiga. 1.2 Alguns outros sinais possíveis e sintomas de hipercalcemia moderada a grave são apresentados em Tabela 1 . 1,2,8
Etiologias
Existem algumas etiologias não malignas da hipercalcemia (por exemplo, hiperparatireoidismo, certos medicamentos). 1 Como parte da equipe multiprofessional que fornece atendimento ambulatorial ou hospitalar, os farmacêuticos podem ajudar durante a fase de recuperação de medicamentos, identificando possíveis causas relacionadas a medicamentos. These drugs include but are not limited to calcium supplements (e.g., acetate, carbonate, citrate salts), vitamin D analogues (e.g., cholecalciferol, ergocalciferol, calcitriol), thiazide-like diuretics (e.g., chlorthalidone, hydrochlorothiazide, metolazone), and lithium. 9-13 A cessação temporária de tais medicamentos pode ser indicada durante a hipercalcemia.
O HCM pode ser devido a processos humorais (mediados por 1,25-di-hidroxivitamina D, PTH, PTHRP) ou osteolíticos locais (mediados pelo fator de necrose tumoral, interleucina [IL] -1 ou IL-6). 5.6 O HCM humoral pode ocorrer com tumores sólidos (por exemplo, mama, cabeça/pescoço, pulmão, paratireóide, urotélio) ou linfomas, enquanto o HCM osteolítico pode ocorrer com tumores sólidos (por exemplo, mama, pulmão) ou mieloma múltiplo (MM). 6 A etiologia envolve atividade de osteoclastos a jusante aumentada e subsequente reabsorção óssea, levando a níveis séricos elevados de cálcio. 6
Objetivos e opções de tratamento
Os principais objetivos do tratamento com HCM são melhorar os sinais (por exemplo, cálcio sérico e creatinina) e sintomas de hipercalcemia e estabelecer uma etiologia subjacente. 6 Posteriormente, a equipe de oncologia pode potencialmente iniciar a terapia direcionada à malignidade. 6
A Sociedade Endócrina publicou diretrizes de prática clínica sobre o tratamento do HCM em adultos. 2 Além disso, inúmeras revisões especializadas estão disponíveis na literatura, incluindo medicina interna, oncologia e perspectivas de nefrologia. 5,6,14-21 As recomendações da sociedade endócrina exigem restaurar inicialmente o volume intravascular esgotado com fluido IV, com ou sem um diurético de loop adjuvante, e reduzir a reabsorção óssea com um inibidor de bisfosfonato ou receptor do inibidor do fator nuclear kappa-β (rankl). 2 Para HCM moderado ou grave sintomático, a calcitonina também pode ser usada, embora por um curto período (geralmente, 48-72 horas). Para etiologias subjacentes que podem ser sensíveis a esteróides (por exemplo, MM, linfoma), um curso de corticosteróides pode ser iniciado. 2
Considerações específicas de medicamentos
Ver Tabela 2 Para um breve resumo dos medicamentos selecionados usados para tratar hipercalcemia em adultos. 2,9-12
Fluido IV: O cloreto de sódio 0,9% (solução salina normal [ns]) é frequentemente recomendado para restaurar o volume intravascular esgotado e aumentar a excreção urinária de cálcio. 2 O NS tem um início imediato de ação e a duração do efeito corresponde ao tempo de infusão. 2 Uma preocupação importante com seu uso é a sobrecarga de volume, que pode ser preocupante em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), produção urinária limitada, edema pulmonar ou edema periférico. 2,9,10 Particularmente com a administração de NS de NS, o equilíbrio ácido-base também deve ser considerado para mitigar o risco de acidose metabólica hiperclorêmica (devido ao teor de cloreto de NS). 9,10 Se isso se desenvolver, os requisitos de hidratação contínuos e/ou a utilização de fluidos IV alternativos (por exemplo, plasma-lite A, isolyte s) devem ser reavaliados. A solução plasmática-lyte R e a solução de Ringer lactada contêm cálcio e, teoricamente, podem aumentar o cálcio sérico, mas são necessários dados do mundo real sobre os resultados de segurança e eficácia desses fluidos IV alternativos na hipercalcemia. 9,10
Diuréticos de loop: Após a reposição de volume com fluidos IV, a furosemida (LASIX), Bumetanida (BUMEX) ou torsemida (DEMadex) pode ser administrada. 2,9,10 O início da ação desses agentes está dentro de 1 hora e a duração do efeito é de pelo menos 2 horas. 2,9,10 Esses medicamentos podem aumentar a excreção urinária de cálcio, inibindo a reabsorção no laço ascendente espesso de Henle por meio de interferência no sistema de cotransport de cloreto de sódio-potássio. 2.12 Os diuréticos de loop podem ser preferidos em pacientes com IC ou outros estados de carga de volume. 2 No entanto, particularmente em pacientes cujo volume intravascular não está repleto, o uso de diuréticos de loop pode levar a uma depleção de volume adicional e agravamento da hipercalcemia (por exemplo, lesão renal aguda [AKI]). 2 Os medicamentos nesta classe também podem reduzir agudamente os níveis séricos de magnésio e potássio; Portanto, esses eletrólitos requerem reposição apropriada. 9,10
Agonista do receptor de calcitonina: Semelhante ao hormônio endógeno em humanos, o salmão da calcitonina (miacalcina) se opõe às ações do PTH inibindo a reabsorção óssea por meio da interferência da função dos osteoclastos e promovendo a excreção urinária de cálcio. 2,9,10 Esta proteína sintética é baseada na sequência de aminoácidos de calcitonina encontrada no salmão. 9 A formulação injetável (subcutânea ou intramuscular) é usada para hipercalcemia, enquanto a formulação intranasal é reservada para osteoporose. 9,10 Tem um aparecimento de ação de aproximadamente 6 horas, com uma duração de efeito de 6 horas a 8 horas após cada dose. 2,9,10 Infelizmente, a taquifilaxia pode ocorrer após 48 horas, pois os osteoclastos podem sofrer retração para escapar dos efeitos sustentados da calcitonina. 2.22 Considerando essa perda de eficácia em um curto período, várias instituições colocaram limites hospitalares na dose e duração para mitigar o uso inadvertido e desnecessário de calcitonina injetável além de 48 a 72 horas. 23,24 A calcitonina também pode promover a excreção urinária de magnésio, fosfato, potássio e sódio; Portanto, é necessária a reposição apropriada desses eletrólitos. 2,9,10
Bisfosfonatos: Pamidronato (arediia), ácido zoledrônico (zometa) e ibandronato (Boniva) são bisfosfonatos contendo nitrogênio que inibem a reabsorção óssea mediada por osteoclastos por inibição da farnesil pirofosfato sintase. 2,9,10 Esses medicamentos IV têm um início de ação de aproximadamente 3 dias e uma duração de efeito de várias semanas, com o ácido zoledrônico tendo um efeito mais longo que o pamidronato. Os bisfosfonatos orais não são indicados no HCM devido à sua potência mais baixa e início mais lento da ação. No primeiro mês de tratamento com HCM, o pamidronato ou o ácido zoledrônico podem ser administrados a cada 7 dias até que a melhoria desejada nos níveis séricos de cálcio seja alcançada. 2,9,10 Embora tenham sido relatados a segurança e a utilidade do IV Ibandronato para HCM, o medicamento é aprovado pela FDA apenas para osteoporose. 25-27
Os bisfosfonatos podem aumentar o risco de LRA e estratégias para mitigar isso incluem reduzir a dosagem, aumentar o tempo de infusão e aumentar a hidratação simultânea. 2,9,10 Outros efeitos adversos agudos incluem sintomas transitórios da gripe (por exemplo, febre, dor generalizada) e distúrbios eletrolíticos (por exemplo, hipocalcemia, hipofosfatemia) que requerem reposição apropriada. 9,10 O uso a longo prazo de bisfosfonatos pode aumentar o risco de osteonecrose da mandíbula (ONJ) e fratura do fêmur atípico (AFF). 2,9,10
Inibidor de Rankl: O denosumab (prolia 60 mg, xgeva 120 mg) é um anticorpo que tem como alvo o rankl e inibe a reabsorção óssea, impedindo a formação de osteoclastos. 2,9,10 É administrado por subcutaneamente, com um início aproximado de ação de pelo menos 3 dias e uma duração de efeito de várias semanas. Embora o denosumab seja indicado para o tratamento de HCM que seja refratário à terapia com bisfosfonato, a recomendação 2 das diretrizes da sociedade endócrina especifica uma preferência pelo uso de denosumab em relação aos bisfosfonatos. O denosumab pode ser administrado com mais frequência no primeiro mês de tratamento com HCM (ou seja, semanalmente para três doses e depois passou para o mês até a melhoria desejada no nível sérico de cálcio). 2,9,10 The FDA approved biosimilars in March 2024 (denosumab-bbdz [Jubbonti 60 mg, Wyost 120 mg]), February 2025 (denosumab-dssb [Ospomyv 60 mg, Xbryk 120 mg]), and March 2025 (denosumab-bmwo [Stoboclo 60 mg, Osenvelt 120 mg] and DENOSUMAB-BNHT [CONEXXENCE 60 mg, Bomintra 120 mg]); No entanto, sua disponibilidade e custo de mercado não são claros. 11
Semelhante aos bisfosfonatos, os inibidores da RANKL podem causar distúrbios eletrolíticos agudos (por exemplo, hipocalcemia, hipofosfatemia) e aumentar o risco de OnJ e AFF com uso a longo prazo. 2,9,10 Os produtos de denosumab de 60 mg que são aprovados para osteoporose carregam um aviso em caixa sobre hipocalcemia grave em pacientes com DRC, pois essa população está em maior risco para esse desarranjo de eletrólito que pode levar à hospitalização e eventos com risco de vida. 9,10 Embora os produtos de 120 mg não tenham esse aviso em caixa, seriam necessárias considerações semelhantes de doses mais baixas, monitoramento mais próximo e reposição adequada de cálcio e vitamina D, particularmente em pacientes com HCM e disfunção renal concomitante. 2,9,10
Esteróides: A hidrocortisona (córtef), prednisona (deltasona), metilprednisolona (medrol) e dexametasona (Decadron) são esteróides que podem diminuir a absorção de cálcio intestinal e inibição 1-alfa-hidroxilase (para limitar 1,25-di-hidroxvitilase (a limitar 1,25-di-hidroxvitamina-hidroximina (para limitar 1,25-di-hidroxvitilase Di-hidroxvitilase (para limitar a 1,25-di-hidroxvitilase Di-hidroxvitilase INPROTIMINA (Limite de 1,25-di-hidroxvitilase INPROTMOMINA 1,25 2,9,10 Os esteróides também induzem apoptose de células MM. 28 A dosagem, rota e duração da terapia variam de acordo com a etiologia subjacente do HCM. 2 O início da ação para reduzir os níveis séricos de cálcio é de aproximadamente 2 dias, com a duração do efeito correspondente à duração do esteróide. 2 Os efeitos adversos agudos dos esteróides incluem hipertensão, retenção de fluidos, hiperglicemia, aumento do apetite, gastrite, humor ou alterações de status mental (por exemplo, ansiedade, inquietação) e insônia. 9,10
Calcimimético: O Cinacalcet, um medicamento oral, aumenta a sensibilidade do receptor de detecção de cálcio na glândula paratireóide para reduzir a secreção de PTH, diminuindo assim a reabsorção óssea e a reabsorção renal de cálcio. 2,9,10 Este agente pode ser usado para tratar o HCM relacionado a um carcinoma da paratireóide. Os efeitos adversos que ocorrem em mais de 10% dos pacientes incluem hipotensão, dor abdominal, diarréia, náusea, vômito, dor de cabeça, dor nas costas, espasmo muscular, mialgia, tosse e dispnéia. 2,9,10
Mitigação da hipocalcemia
Particularmente com bisfosfonatos e inibidores de RANKL, que têm uma duração mais longa de efeito, há um risco de sobrecorreção da hipercalcemia, o que leva à hipocalcemia. 2,9,10 Além da disfunção renal basal (por exemplo, DRC), outros fatores de risco incluem, mas não se limitam à malignidade hematológica, metástases ósseas, status hospitalar e níveis de vitamina D da linha de base deficientes. 29 O cálcio e a vitamina D podem ser complementados, com as estratégias diferentes pelo cenário do paciente e práticas institucionais. 2.30
Para correção urgente dos níveis séricos de cálcio, o gluconato de cálcio IV pode ser administrado. 9,10,30 Caso contrário, a suplementação oral com carbonato de cálcio ou citrato pode ser iniciada, com o último preferido em pacientes em medicamentos concomitantes que suprimem ácido (por exemplo, inibidores da bomba de prótons, antagonistas do receptor de histamina-2). 9,10,30 Como o cálcio pode se ligar, os níveis séricos de fósforo devem ser verificados e suplementados de acordo. 9,10
A vitamina D pode ser suplementada em doses diárias ou semanais. 9,10,30 Em pacientes com DRC ou terapia de reposição renal (por exemplo, hemodiálise), a conversão da vitamina D nutricional na forma mais ativa diminui; Portanto, a suplementação simultânea de calcitriol pode ser necessária. 9,10,31
Relevância para a saúde mental
Conforme indicado em Tabela 1 , Pacientes com HCM moderado a grave sintomático podem apresentar alterações relacionadas ao sistema nervoso, como fadiga, letargia, fraqueza, estado mental alterado, disfunção cognitiva, confusão, ansiedade, depressão, estupor e coma. 1,2,8 Pacientes com MM e altos níveis de cadeias pesadas (por exemplo, imunoglobulina A) podem desenvolver a síndrome da hiperviscosidade, que pode contribuir para o estado mental alterado. 32 Das terapias usadas para o tratamento do HCM, a classe de medicamentos para esteróides pode exacerbar as condições psiquiátricas subjacentes. 9,10
Cenários hipotéticos
Caso 1: JR é uma mulher de 63 anos com MM recém-diagnosticada que vem à clínica para discutir as opções de tratamento. Sua história médica inclui transtorno de ansiedade generalizada (gerenciada com sertralina) e hipertensão (tratada com hidroclorotiazida). JR relata um aumento recente na sede, constipação e náusea. Além disso, ela diz que, depois de ler sobre MM on -line, ela começou a tomar suplementos de vitamina D e cálcio (sem saber da dose, quando solicitados) três vezes ao dia para fortalecer seus ossos. O peso da JR é de 138 lb e sua creatinina sérica é de 1,3 mg/dL (linha de base 0,8 mg/dl), o cálcio é de 10,9 mg/dL e a albumina é 3,1 g/dl. A equipe decide hidratar Jr com 1 L de IV ns no centro de infusão, administrar uma dose de dexametasona 40 mg para abordar a hipercalcemia e iniciar o tratamento com MM. JR fica irado e ansioso no centro de infusão e tenta sair enquanto os fluidos IV ainda estão infundindo, exigindo a participação de vários membros da equipe. Ela recebe uma dose de Lorazepam 0,5 mg IV, que a acalma o suficiente para que a hidratação seja concluída. Ela deixa a clínica em estado estável, com um plano para verificar seus resultados laboratoriais no dia seguinte.
Discussão: A JR estava experimentando um caso de hipercalcemia leve, com um cálcio corrigido de 11,6 mg/dL e manifestações clínicas leves. Portanto, uma abordagem mais conservadora com hidratação IV seria apropriada. É importante compilar uma lista completa de medicamentos, quando possível, avaliar as possíveis causas iatrogênicas de hipercalcemia. A hidroclorotiazida, a vitamina D e o cálcio da JR podem ter contribuído por fatores, e pode ter sido aconselhável manter esses agentes durante esse evento hipercalcemico. Também é essencial considerar o histórico médico do paciente ao tomar decisões de tratamento. Como a dexametasona pode causar reações psiquiátricas excitatórias, especialmente em pacientes que recebem doses relativamente altas ou com histórico de distúrbios psiquiátricos, uma dose inicial mais baixa ou um agente alternativo pode ter sido necessário para JR.
Caso 2: DT, um homem de 78 anos, apresenta ao Departamento de Emergência (DE) com queixas de dor abdominal, fraqueza, confusão e agitação. O histórico médico da DT inclui a IC com fração de ejeção reduzida (HFREF) e MM refratário. Ele pesa 176 lb e sua creatinina sérica é de 3,7 mg/dL (linha de base 1,1 mg/dl), o cálcio é de 13,5 mg/dl e a albumina é 2,3 g/dl. O DT é admitido no hospital e a equipe de ED inicia a hidratação IV com um bolus de 1 L de ns e uma dose de ácido zoledrônico 4 mg iv. DT desenvolve falta de ar mais tarde naquele dia, e uma radiografia de tórax confirma edema pulmonar. Além disso, sua creatinina e cálcio séricos continuam aumentando para 5,1 mg/dL e 14 mg/dL, respectivamente. Depois de consultar os especialistas em nefrologia, a equipe de ED agenda DT para hemodiálise emergente (HD). A respiração da DT melhora, e sua creatinina sérica e a tendência de cálcio até a linha de base nos próximos dias. Após eventual iniciação da quimioterapia hospitalar para a etiologia subjacente, a DT é descarregada em casa com uma creatinina sérica de 1,4 mg/dL e acompanhamento ambulatorial planejado.
Discussão: A hipercalcemia é uma apresentação inicial comum de MM. Embora a hidratação seja uma abordagem típica de tratamento de primeira linha, ela deve ser usada com cautela em pacientes com HFREF, que podem não conseguir tolerar o fluido adicional. Nesse caso, o uso de um diurético de loop (isto é, furosemida) pode ter sido usado em combinação com a hidratação para evitar a sobrecarga de fluidos. Os bisfosfonatos também são indicados em pacientes com hipercalcemia moderada a grave; No entanto, eles podem causar ou piorar a lesão renal, principalmente quando administrados em doses mais altas ou como infusões de curta duração. Como a DT apresentou LRA na linha de base, uma dose mais baixa de ácido zoledrônico ou denosumab poderia ter sido considerado. DT teve indicações agudas para o início da HD (elevação do eletrólito refratário, sobrecarga de volume), mas ele não precisou continuar a HD após a descarga.
O papel do farmacêutico
Várias opções de tratamento para gerenciar o HCM em adultos estão disponíveis, com mecanismos de ação variados, início da ação, duração do efeito e efeitos adversos. A seleção do medicamento e a dose é individualizada com base em fatores específicos do paciente, incluindo, entre outros, severidade da hipercalcemia e função de órgão (por exemplo, renal, cardíaca, pulmonar). Esteja eles em clínica ambulatorial ou em um ambiente hospitalar, os farmacêuticos podem fornecer informações sobre medicamentos, realizar a due diligence contínua ao revisar as ordens (por exemplo, esclarecer a calcitonina excedendo uma duração de 2 dias, ou pamidronato ou ácido zoledrônico, encomendados por 7 dias de dose prior) e assistir a cuidados de apoio adicional (E.
Considerando a eventual disponibilidade de mercado de vários biossimilares de denosumab, os farmacêuticos podem participar de comitês para determinar os caminhos para a seleção preferida de medicamentos em sua instituição. Além disso, os farmacêuticos podem ajudar a criar painéis ou conjuntos de pedidos institucionais para avançar em direção à padronização do gerenciamento da hipercalcemia com base na gravidade. Juntamente com outros membros da equipe de saúde, os farmacêuticos podem continuar informando a literatura sobre suas experiências institucionais e melhores práticas para a hipercalcemia.
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