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Efeitos adversos dos inibidores de PD-1 e PD-L1 em ​​TNBC

O TNBC representa aproximadamente 10% a 20% de todos os casos de CM e está associado a uma taxa de mortalidade superior a 40% nos primeiros 5 anos. As opções de tratamento são limitadas, sendo a quimioterapia neoadjuvante a principal opção farmacoterapêutica. Devido à heterogeneidade da doença e às diferenças na sensibilidade do tumor, vários regimes oncológicos combinados foram tentados, resultando em diferentes resultados e prognósticos.

O advento dos inibidores de PD-1 e PD-L1 - duas classes de inibidores de checkpoint imunológico - abriu uma nova via de tratamento para pacientes com esta doença devastadora. O atezolizumabe, um inibidor de PD-L1 , foi aprovado pela primeira vez em março de 2019 para ser usado em combinação com quimioterapia como tratamento de primeira linha em pacientes com TNBC avançado ou metastático PD-L1 positivo, mas sua aprovação foi retirada em agosto de 2021. Atualmente, pembrolizumabe é o único inibidor de PD-1 aprovado nos Estados Unidos para TNBC de alto risco, estágio inicial e localmente recorrente irressecável ou metastático, embora isso não impeça o uso experimental ou off-label de outros agentes.

Os investigadores pesquisaram três bancos de dados - PubMed, Embase e Cochrane Library - de 1º de março de 1980 a 30 de junho de 2022, para Avalie o perfil de eventos adversos (AE) e a segurança dos inibidores de PD-1 ou PD-L1 em pacientes TNBC. Para serem incluídos na revisão sistemática e metanálise, os estudos deveriam envolver pacientes com TNBC; uso de um inibidor de PD-1 ou PD-L1; incluir um grupo de controle; fornecer informações de EAs; e ser publicado em inglês. Relatos de caso, séries de casos, estudos de caso controlado, estudos de coorte, protocolos, trabalhos de pesquisa secundária, estudos em animais, aqueles que não incluíram um inibidor de PD-1 ou PD-L1 e artigos duplicados foram excluídos.

Os investigadores identificaram nove artigos — um que usava apenas inibidores de PD-1, três que usavam inibidores de PD-1 mais quimioterapia e cinco que usavam inibidores de PD-L1 combinados com quimioterapia — que incluíram um total de 2.941 pacientes. Desses 2.941 pacientes, 1.055 receberam o inibidor de PD-L1, atezolizumabe; 1.721 receberam o inibidor de PD-1, pembrolizumab; 165 receberam o inibidor de PD-1, durvalumab (uso off-label); e 2.339 estavam no grupo controle. Os dados estavam disponíveis em AEs para oito dos nove papéis no www.clinicaltrials.gov database.

Entre os EAs graves mais comuns identificados estavam neutropenia (3,15%), fadiga (2,5%), anemia (2,16%), insuficiência adrenal (1,7%) e elevações da alanina aminotransferase (ALT) (1,47%). EAs graves relacionados ao sistema imunológico que ocorreram em menos de 1% dos pacientes incluíram pneumonite, hipotireoidismo e hipertireoidismo. Uma análise adicional de pneumonite grave descobriu que quando os inibidores de PD-1 ou PD-L1 foram combinados com quimioterapia, o risco aumentou mais de 2,5 vezes (odds ratio [OR] 2,52; 95% CI, 1,02-6,26). O risco de hipotireoidismo grave foi maior no grupo que recebeu um inibidor de PD-1 junto com a quimioterapia, mas também foi elevado naqueles que receberam inibidores de PD-1 e PD-L1 versus quimioterapia. O uso do inibidor de PD-1 foi associado a um risco significativamente aumentado de elevações de ALT que não foram atribuídas à quimioterapia (OR 1,63; 95% CI, 1,06-2,52). O risco de insuficiência adrenal foi acentuadamente elevado quase 19 vezes no grupo de inibidores de PD-1 ou PD-L1 em ​​comparação com o grupo de quimioterapia (OR 18,81; 95% CI, 3,42-103,40).

Entre os EAs não graves mais frequentes relatados estavam náusea, fadiga, anemia, diarreia, dor de cabeça e artralgias. O risco de hipotireoidismo foi 3,6 vezes maior (OR 3,63; 95% CI, 2,92-4,51) nos grupos de inibidores de PD-1 ou PD-L1 do que no grupo de quimioterapia; o risco foi elevado para ambos os grupos separadamente, mas foi maior no grupo inibidor de PD-1 (OR 5,74; 95% CI, 1,48-22,20) do que no grupo inibidor de PD-L1 (OR 3,85; 95% CI, 2,72-5,44). Prurido e erupção cutânea foram mais comuns com ICIs do que com quimioterapia. A febre também ocorreu com mais frequência com os inibidores de PDL-1.

Além disso, um sistema de última geração Reveja publicado na edição de dezembro de 2022 da JACC Cardio-oncologia identificaram uma associação entre a terapia com ICI e o desenvolvimento de aterosclerose acelerada e eventos cardiovasculares ateroscleróticos. São necessárias mais informações sobre o potencial risco cardiovascular. Neste momento, o papel das estatinas e dos inibidores da proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 precisa ser melhor definido no manejo dessas condições.

Esta revisão sistemática e metanálise, juntamente com a revisão de última geração, fornecem informações sobre o perfil de EA dos inibidores de PD-1 e PD-L1 quando usados ​​em TNBC. Os farmacêuticos podem usar essas informações para monitorar e aconselhar os pacientes com TNBC que estão recebendo esses agentes.

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