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Explorando a terapia direcionada para câncer de mama metastático HER2-positivo


Farmácia dos EUA. 2022;47(10):34-39.



ABSTRATO: O câncer de mama é um dos cânceres mais comumente diagnosticados em mulheres, bem como a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer em mulheres nos Estados Unidos. Uma em cada oito mulheres norte-americanas será diagnosticada com câncer de mama em sua vida, e estima-se que 6% das inicialmente diagnosticadas com câncer têm câncer de mama metastático (MBC). O câncer de mama humano receptor do fator de crescimento epidérmico 2 positivo (HER2+) tende a ser mais agressivo do que outros tipos. O câncer de mama HER2+ é responsável por 15% a 20% de todos os cânceres de mama. Embora o CBM HER2+ permaneça incurável, o desenvolvimento de uma variedade de terapias direcionadas teve um impacto significativo no atendimento ao paciente, retardando a progressão da doença, melhorando os resultados clínicos e prolongando a sobrevida global.



A American Cancer Society (ACS) observa que, com exceção dos cânceres de pele, o câncer de mama é o câncer mais comumente diagnosticado em mulheres nos Estados Unidos, representando cerca de 30% de todos os novos cânceres femininos anualmente. 1 Além disso, o risco médio de uma mulher desenvolver câncer de mama ao longo da vida é de 13%, representando uma em cada oito mulheres. 1 O câncer de mama é a segunda principal causa de morte (após o câncer de pulmão) em mulheres norte-americanas; no entanto, graças aos avanços na pesquisa, detecção precoce, diagnóstico e intervenção clínica, as taxas de sobrevida estão aumentando. 1 Nos EUA, estima-se que 6% das mulheres diagnosticadas inicialmente com câncer têm câncer de mama metastático (CBM). dois A taxa de sobrevida em 5 anos para mulheres com MBC é de 29%; a taxa em homens é de 22%. dois (O câncer de mama em homens é responsável por 1% do total de casos. 1 ) A ACS estimou que em 2022 seriam diagnosticados cerca de 287.850 novos casos de câncer de mama invasivo em mulheres; cerca de 51.400 novos casos de carcinoma ductal in situ seriam diagnosticados; e aproximadamente 43.250 mulheres morreriam de câncer de mama. 1

O câncer de mama pode ser dividido em três subtipos biológicos: 1) células cancerosas que expressam o receptor de estrogênio (ER); 2) células cancerosas que expressam o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), com ou sem expressão de ER; e 3) células cancerosas que não expressam ER, receptor de progesterona (PR) ou HER2 (isto é, triplo negativo). Cada um desses subtipos tem um impacto direto na seleção do tratamento. 3.4



Este artigo se concentrará no MBC HER2-positivo (HER2+) e no papel em evolução das terapias direcionadas em seu tratamento e gerenciamento.

Visão geral do HER2+ MBC

A glicoproteína transmembrana HER2, um membro da família do fator de crescimento epidérmico de receptores de tirosina quinase, é expressa na superfície de muitas formas de tumores, incluindo câncer de mama, gástrico, pulmão e colorretal. 5.6 Existem dois testes de diagnóstico para determinar se o câncer de mama é HER2+. A primeira técnica, imuno-histoquímica (IHC), mede os receptores. Se a pontuação IHC for 3+, o câncer é HER2+; se a pontuação for 0 ou 1, o câncer é considerado HER2-negativo; se a pontuação for 2+, avaliações e testes adicionais são garantidos. 7 A segunda técnica, hibridização in situ, mede o número de cópias do HER2 gene. Este teste é realizado principalmente quando a pontuação do IHC não é clara. 7

HER2 é superexpresso e/ou aumentado em cerca de 15% a 20% dos cânceres de mama que apresentam comportamento tumoral agressivo. 3,8,9 Embora o câncer de mama HER2+ tenha sido historicamente correlacionado com um curso agressivo da doença e risco aumentado de desenvolver metástases sistêmicas e cerebrais, seja incurável e tenha um prognóstico ruim, a natureza promissora das terapias direcionadas ao HER2 transformou significativamente o tratamento e melhorou fundamentalmente os resultados clínicos em muitos pacientes com MBC HER2+. 10.11 A positividade de HER2 é um fator de risco estabelecido para o desenvolvimento de metástase cerebral. 12 A metástase do câncer de mama geralmente afeta os pulmões, fígado, ossos e cérebro. 13



Os avanços na pesquisa levaram a uma maior compreensão do papel da biologia do HER2 no desenvolvimento de terapias direcionadas para tratar e gerenciar o HER2+ MBC. Embora não haja cura, as terapias anti-HER2 direcionadas levaram a um maior controle da doença e sobrevida global em pacientes com MBC HER2+. 14 Em geral, os principais objetivos do tratamento HER2+ MBC incluem minimizar os efeitos adversos da terapia, aumentar a expectativa de vida ao retardar a progressão da doença e melhorar os sintomas e a qualidade de vida geral relacionada à saúde (QVRS). O plano de tratamento deve ser adaptado às necessidades do paciente.

Terapias direcionadas a HER2

Avanços terapêuticos significativos para MBC HER2+ foram feitos, e as terapias direcionadas a HER2 são o tratamento padrão. quinze Observou-se que o desenvolvimento de terapias direcionadas ao HER2 mudou o curso natural do câncer de mama inicial HER2+ e CBM, reduzindo consideravelmente as taxas de recaída em pacientes tratados com intenção curativa e estendendo a sobrevida em pacientes com doença metastática. 15.16 Terapias antagonistas direcionadas para HER2 (às vezes chamadas de terapias anti-HER2+ ) incluem anticorpos HER2, inibidores de HER2, conjugados de HER2 e conjugados de anticorpo-droga. Nas últimas duas décadas, o pilar do tratamento para câncer de mama em estágio inicial e MBC tem sido o direcionamento de receptores HER2 com o anticorpo monoclonal humanizado (mAb) trastuzumabe, com ou sem terapia endócrina adjuvante, em combinação com quimioterapia. 17

A FDA aprovou uma série de terapias direcionadas a HER2 para HER2+ MBC (biossimilares de trastuzumabe/trastuzumabe, pertuzumabe, lapatinibe, neratinibe, ado-trastuzumabe emtansina, fam-trastuzumabe deruxtecan-nxki, margetuximabe-cmkb, tucatinibe), e alguns agentes estão sendo investigados em ensaios clínicos. 5 A terapia direcionada ao HER2 é frequentemente administrada com quimioterapia; no entanto, pode ser usado sozinho ou em combinação com a terapia endócrina. Ver TABELA 1 . 18-26





Combinações de Dose Fixa Recentemente Aprovadas

Em fevereiro de 2019, o FDA aprovou uma combinação de dose fixa (FDC) de trastuzumabe e hialuronidase-oysk. 27 Este novo agente, que está disponível em uma formulação de dose única pronta para uso, é administrado SC e tem dosagem diferente dos produtos de trastuzumabe IV. É aprovado para o tratamento de pacientes selecionados com câncer de mama HER2+ precoce (nódulo positivo ou negativo [ER/PR-negativo ou com uma característica de alto risco]) em combinação com quimioterapia e pacientes com MBC HER2+ em combinação com paclitaxel ou sozinho naqueles que receberam um ou mais regimes de quimioterapia para doença metastática. 27 A dosagem recomendada é trastuzumabe 600 mg e hialuronidase 10.000 unidades SC durante 2 a 5 minutos uma vez a cada 3 semanas. É importante notar que este agente não é intercambiável com produtos de trastuzumabe IV. 27 As reações adversas a medicamentos (RAMs) mais comuns em pacientes com CBM incluem febre, calafrios, dor de cabeça, infecção, insuficiência cardíaca congestiva, insônia, tosse e erupção cutânea. 27



Em junho de 2020, o FDA aprovou um FDC de pertuzumab SC e trastuzumab com hialuronidase para uso em combinação com quimioterapia IV para o tratamento de câncer de mama inicial e HER2+ MBC. 28 Esta aprovação marca a primeira vez que dois mAbs foram combinados para administração como uma única injeção SC. A administração é apenas na coxa. Para CBM, este novo agente deve ser administrado em combinação com uma infusão IV de docetaxel a cada 3 semanas. Em pacientes com CMM, as reações adversas mais comuns (>30%) com pertuzumabe em combinação com trastuzumabe e docetaxel foram diarreia, náusea, alopecia, neutropenia, fadiga, erupção cutânea e neuropatia periférica. 28

Diretrizes de Prática Clínica

A fim de fazer recomendações clínicas adequadas às necessidades do paciente, é imperativo que os farmacêuticos mantenham-se a par das recomendações de diretrizes mais atualizadas para HER2+ MBC.



De acordo com a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ACSO), a terapia direcionada ao HER2 é recomendada para pacientes com CBM HER2+, excluindo aqueles com insuficiência cardíaca congestiva clínica ou fração de ejeção ventricular esquerda consideravelmente reduzida; esses pacientes devem ser avaliados por um médico para verificar a adequação da terapia. 29

Em maio de 2022, a ASCO emitiu atualizações em suas diretrizes de prática clínica para o manejo de pacientes com CBM HER2+ que também apresentam metástases cerebrais. 12 O painel de especialistas recomenda que os pacientes com metástases cerebrais recebam terapia local apropriada e terapia sistêmica, se necessário. Com relação à terapia medicamentosa, as diretrizes observam o seguinte 12 :
• Se a doença sistêmica não for progressiva no momento do diagnóstico da metástase cerebral, a terapia sistêmica não deve ser alterada do atual regime de terapia direcionado ao HER2 do paciente.
• Se a doença sistêmica for progressiva no momento do diagnóstico da metástase cerebral, a terapia direcionada ao HER2 deve ser oferecida de acordo com os algoritmos para tratamento de CMM HER2+.
• O regime HER2CLIMB de tucatinibe mais capecitabina mais trastuzumabe pode ser oferecido a pacientes com CBM HER2+ que apresentam metástases cerebrais sem efeito de massa sintomático e cuja doença progrediu em uma ou mais terapias direcionadas a HER2 para doença metastática. Se esses agentes forem usados, a terapia local pode ser adiada até a confirmação clínica da progressão intracraniana.
• O regime HER2CLIMB de tucatinibe mais capecitabina mais trastuzumabe pode ser oferecido a pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​após terapia local ou progressão da doença intracraniana, além da opção na recomendação da diretriz de terapia sistêmica atualizada de trastuzumabe deruxtecano como terapia de segunda linha.

A ASCO também atualizou as recomendações de diretrizes para o gerenciamento de HER2+ MBC que metastatizou para outras partes do corpo que não o cérebro. O paciente e o clínico devem se engajar na tomada de decisão compartilhada, discutindo os prós e contras, bem como as diferenças no cronograma de tratamento, via, duração da terapia, toxicidades e assim por diante, durante esse processo. 29

Um resumo das recomendações atualizadas inclui o seguinte 29 :
• Trastuzumabe, pertuzumabe e um taxano devem ser empregados como terapia de primeira linha, a menos que haja contraindicação.
• O período ideal de quimioterapia é de pelo menos 4 a 6 meses ou até a resposta máxima, dependendo da toxicidade e da ausência de progressão. A terapia direcionada ao HER2 pode continuar até o desenvolvimento de progressão ou toxicidade inaceitável.
• Se o câncer de mama avançado HER2+ de uma paciente progride durante ou após a terapia de primeira linha direcionada a HER2 e a paciente não recebeu trastuzumabe deruxtecano (T-Dxd), T-Dxd deve ser recomendado como terapia de segunda linha.
• Se o câncer de mama avançado HER2+ de uma paciente avançou durante ou após a terapia direcionada para HER2 de 2ª linha ou superior e a paciente já recebeu pertuzumabe e T-Dxd, o médico deve recomendar terapia direcionada para HER2 de 3ª linha ou superior. (Se o paciente ainda não recebeu pertuzumabe, o médico pode recomendá-lo.)
• A ASCO afirma que, devido à falta de testes diretos, existem evidências clínicas inadequadas para apoiar a aprovação de um regime em detrimento de outro. Para pacientes que já receberam trastuzumabe emtansina e pertuzumabe, as recomendações para terapia de 3ª linha e superior incluem tucatinibe com capecitabina e trastuzumabe, T-Dxd (se não recebido anteriormente), neratinibe com capecitabina, lapatinibe com capecitabina ou trastuzumabe, outras combinações de quimioterapia com trastuzumabe e terapia hormonal quando não houver contraindicações. 29

Para obter mais informações sobre as diretrizes atualizadas da ASCO, consulte www.asco.org/practice-patients/guidelines/breast-cancer.

Recentemente, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) atualizou suas diretrizes de prática clínica para câncer de mama de acordo com o tipo de câncer. 30 Vários regimes de quimioterapia diferentes são recomendados; todas as modalidades devem incluir trastuzumabe com ou sem pertuzumabe para atingir as células tumorais HER2+. Consulte as diretrizes atuais de câncer de mama da NCCN para obter mais informações. 30

Terapias Emergentes

Em julho de 2022, o FDA aceitou para revisão um Pedido de Licença Biológica (BLA) para [vic-]trastuzumab duocarmazina (SYD985) para o tratamento de pacientes com câncer de mama ou MBC localmente avançado irressecável HER2+. O fabricante recebeu uma data de ação do Prescription Drug User Fee Act de 12 de maio de 2023. Em janeiro de 2018, o FDA concedeu a este agente a designação de fast-track com base em resultados promissores de dados de fase I envolvendo pacientes HER2+ MBC de última linha altamente pré-tratados (clínicos julgamento NCT02277717). A aceitação do BLA foi baseada em dados do ensaio clínico multicêntrico, aberto e randomizado de fase III TULIP (NCT03262935), no qual [vic-]trastuzumab duocarmazina demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão (PFS) - 2,1 meses — sobre a escolha de terapia do médico. 31

Na reunião anual da ASCO de 2022, os pesquisadores anunciaram que o estudo de fase III HER2CLIMB-05 em andamento (NCT05132582) investigará a administração de tucatinibe mais terapia de manutenção padrão de primeira linha com trastuzumabe e pertuzumabe para determinar a capacidade do tucatinibe de prolongar a PFS e preservar a QVRS em pacientes com MBC HER2+. 32

Conclusão

Mesmo com os avanços na compreensão do papel das terapias direcionadas ao HER2 no tratamento do CBM HER2+, a detecção precoce continua sendo crucial para que a intervenção clínica tenha mais chances de retardar a progressão da doença e prolongar as taxas de sobrevida. Os farmacêuticos podem ser fundamentais para aconselhar os pacientes sobre as expectativas de tratamento, potenciais RAMs e estratégias de gerenciamento recomendadas para essas RAMs e quando entrar em contato com seu médico; eles também podem revisar os parâmetros de monitoramento durante a terapia e fornecer iniciativas de cuidados de suporte para melhorar a QVRS dos pacientes.

Em todos os ambientes de prática, existem várias maneiras pelas quais os farmacêuticos podem ser um recurso educacional fundamental para mulheres com ou em risco de CMM HER2+, incluindo o incentivo a exames de mamografia de rotina e autoexame mensal das mamas; ajudar os pacientes a entender os fatores de risco modificáveis ​​versus não modificáveis; e incentivá-los a discutir esses fatores com seu médico. Os farmacêuticos também podem fornecer aos pacientes informações sobre os vários serviços de apoio ao paciente e programas de economia de custos para pacientes elegíveis fornecidos pelos fabricantes de muitas das terapias direcionadas ao HER2, bem como encaminhá-los para recursos de educação do paciente disponíveis em organizações dedicadas ao câncer conhecimento. O site da NCCN contém um recurso valioso para pacientes sobre MBC. 7 Todos esses recursos serão inestimáveis ​​para pacientes que têm ou estão em risco de MBC HER2+.

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