Insights sobre esofagite eosinofílica para farmacêuticos
Farmacêutica dos EUA. 2024;49(12):HS1-HS10.
RESUMO: A esofagite eosinofílica (EoE) é uma doença alérgica inflamatória crônica do esôfago. A EEo está claramente ligada à alergia alimentar e é comumente descrita como uma alergia alimentar. O diagnóstico envolve sintomas clínicos e evidências histológicas. Os sintomas da EEo variam dependendo da idade do paciente, e o sintoma mais comum é a disfagia. As estratégias de tratamento atuais incluem modificações na dieta, inibidores da bomba de prótons, glicocorticosteroides tópicos e produtos biológicos. Para alcançar a remissão, uma abordagem multidisciplinar é comumente empregada, incluindo gastroenterologista, alergista e nutricionista. Os farmacêuticos também desempenham um papel fundamental na equipe multidisciplinar, fornecendo educação ao paciente e instruções adequadas sobre a administração de medicamentos.
A esofagite eosinofílica (EoE) é uma doença alérgica inflamatória crônica do esôfago. 1 É mais comumente diagnosticado em homens adultos brancos, com pico de prevalência por volta dos 35 a 45 anos; no entanto, pode ocorrer em pacientes de todas as idades e raças. 23 A incidência de EEo é estimada em aproximadamente 10 casos por 100.000 pessoas anualmente. 4 A EEo tem uma alta taxa de ocorrência com outras condições atópicas, como rinite alérgica, asma brônquica e eczema. 2 Está claramente ligada à alergia alimentar e é comumente descrita como uma alergia alimentar. 4
DIAGNÓSTICO
A EEo é diagnosticada com base em sintomas clínicos de disfunção esofágica e critérios histológicos. 3 Os sintomas da EEo variam dependendo da idade do paciente. O sintoma mais comum da EEo é a disfagia. Em comparação com pacientes mais velhos, os pacientes mais jovens podem apresentar mais dificuldades alimentares ou vômitos. Outros sintomas incluem azia, dor abdominal e falta de crescimento. 1 Os possíveis fatores de risco para EEo incluem alergias alimentares, pólen, exposições precoces, infecções, alterações na microbiota intestinal, imunoterapia, tratamento com inibidor da bomba de prótons (IBP), níveis baixos ou limítrofes de vitamina D, doença celíaca, distúrbios do tecido conjuntivo, doenças autoimunes. condições, síndrome de Loeys-Dietz e fatores genéticos. 3 O critério histológico diagnóstico é de 15 eosinófilos por campo de grande aumento em uma biópsia esofágica. Para diagnosticar adequadamente a EEo, distúrbios não-EoE, como doença do refluxo gastroesofágico e acalasia, devem ser descartados. 1.3 O diagnóstico adequado da EEo é fundamental porque, se esta doença não for tratada, a inflamação pode progredir para fibrose com formação de estenoses, levando a complicações como impactação alimentar. 2
TRATAMENTO
Uma vez feito o diagnóstico de EEo, os objetivos do tratamento incluem a remissão histológica (definida como <15 eosinófilos por campo de grande aumento em uma biópsia esofágica) e o alívio dos sintomas de disfunção esofágica. 1 A EEo é uma condição única que provavelmente exigirá uma abordagem de tratamento multidisciplinar que inclui nutricionista, gastroenterologista e alergista. 4
Em 2020, a American Gastroenterological Association (AGA) e a Joint Task Force on Allergy-Imunology Practice Parameters (JTF) publicaram diretrizes clínicas para o tratamento da EEo. As diretrizes comentam as opções limitadas de tratamento para EEo, bem como os medicamentos que podem ser apropriados no cenário de um ensaio clínico. As opções atuais de tratamento se enquadram nas seguintes categorias: modificações dietéticas, medicamentos e procedimentos. As diretrizes reconhecem claramente a escassez de estudos comparativos comparando terapias e a falta de estudos de combinação. As lacunas de conhecimento decorrentes dos dados limitados dos ensaios clínicos explicam a ausência de uma abordagem algorítmica ao tratamento. 5
Modificações dietéticas
A EEo tem sido tratada com modificações dietéticas baseadas na teoria de que a doença é causada por alergia. 1 Os três principais tipos de dieta empregados são as dietas de eliminação alimentar elementar, empírica e de eliminação de alimentos guiadas por testes de alergia. TABELA 1 resume as recomendações dietéticas da AGA/JTF para EEo. 5
As directrizes comentam que os pacientes que não estão dispostos a lidar com os desafios relacionados com a adesão e com o processo prolongado de reintrodução dietética podem razoavelmente decidir contra estas opções de tratamento. Além disso, os testes baseados em alergia têm precisão limitada, o que pode dissuadir alguns pacientes dessa modalidade. 5
Dieta Elementar: Uma dieta elementar consiste em consumir uma fórmula elementar à base de aminoácidos e livre de alergias e evitar todos os alimentos tradicionais de mesa. 6 Dados relevantes sobre a eficácia desta dieta, embora limitados, indicam que uma elevada proporção de pacientes (>90%) atinge a remissão. 5.6 Embora a dieta elementar seja eficaz, é difícil na prática e apresenta baixas taxas de adesão. Algumas barreiras potenciais da dieta incluem a falta de palatabilidade da fórmula; necessidade potencial de sondas nasogástricas ou de gastrostomia; custo; e impacto negativo nas atividades sociais, no bem-estar psicológico e na qualidade de vida relacionada à saúde. Além disso, a reintrodução de alimentos após uma dieta elementar é demorada e desafiadora. 6
Dieta de eliminação empírica: Essa dieta é mais utilizada na prática clínica do que a dieta elementar, pois retira apenas um pequeno número de alimentos específicos, o que pode facilitar a adesão do paciente. De acordo com as diretrizes EoE da AGA/JTF, a dieta de eliminação de seis alimentos mostrou uma taxa de resposta eficaz em aproximadamente 70% dos pacientes. 5 Nessa dieta, o paciente se abstém de ingerir os alimentos alérgicos mais comuns (leite, ovos, trigo, soja, amendoim/nozes e peixes/mariscos). Depois de eliminar com sucesso esses itens da dieta por cerca de 6 a 8 semanas, o paciente é submetido a uma endoscopia, seguida de reintrodução de alimento único com endoscopia de acompanhamento após cada reintrodução para identificar quais alimentos estão causando a reação. 5
A dieta de eliminação de seis alimentos tem uma série de barreiras à adesão, incluindo a sua complexidade, a dificuldade de navegar em situações sociais, a ansiedade relacionada com a dieta, o custo dos alimentos isentos de alergénios e a necessidade de múltiplas endoscopias. 5.6 Portanto, outras abordagens dietéticas foram estudadas, incluindo as dietas de eliminação de quatro alimentos e de eliminação de dois alimentos. A dieta de eliminação de quatro alimentos elimina leite, ovos, trigo e soja, e a dieta de eliminação de dois alimentos elimina leite e trigo. 6 Na EEo, leite e derivados são os desencadeantes mais comuns em pacientes de todas as idades. Existem dados limitados de que uma dieta sem leite induz remissão em cerca de 50% dos pacientes. 6 Alguns pacientes podem optar por tentar uma dieta de eliminação mais simples para melhorar a adesão. Outra opção é uma abordagem de restrição reversa, também conhecida como dieta de eliminação dois-quatro-seis. Nessa abordagem, o paciente inicialmente retira os alimentos mais associados à alergia; então, se os sintomas ou biópsias anormais persistirem, os próximos alimentos mais comuns serão removidos. (Essencialmente, o paciente começa com a dieta de eliminação de dois alimentos antes de fazer a transição para as dietas de eliminação de quatro e seis alimentos, se necessário.) Esta abordagem gradual ajuda a encurtar o processo de diagnóstico e evita restrições desnecessárias. 6
Dieta de eliminação baseada em testes de alergia: A dieta de eliminação baseada em testes de alergia usa resultados específicos do paciente em testes de alergia para atingir gatilhos alimentares precisos. Embora seja uma ideia promissora para limitar restrições alimentares desnecessárias e minimizar a necessidade de múltiplas endoscopias, esta abordagem dietética não conseguiu demonstrar resultados de alta precisão. 5.6 Em ensaios clínicos, cerca de 50% dos pacientes alcançaram remissão histológica. No geral, a qualidade das evidências em torno desta dieta é muito baixa, mas ela ainda pode ser usada sem tratamento. 5
MEDICAMENTOS
PPIs
A terapia com IBP é a base do tratamento da EEo, já que historicamente um ensaio com IBP foi empregado para diagnosticar a EEo. De acordo com as diretrizes EoE da AGA/JTF, o uso de IBP é recomendado em vez de nenhum tratamento. A taxa de remissão com o uso de IBP é variável. As diretrizes não recomendam um agente ou regime de dosagem específico. 5 Os IBPs são classificados como de primeira geração (omeprazol, lansoprazol e pantoprazol) ou de segunda geração (esomeprazol, rabeprazol e dexlansoprazol). Os IBPs de segunda geração são mais eficazes, atingem a supressão ácida mais rapidamente e são menos dependentes do metabolismo enzimático do CYP450 do que os agentes de primeira geração. 7 É importante observar o mecanismo de ação da terapia com IBP em pacientes com EEo. Como outros agentes supressores de ácido, como os bloqueadores de histamina, não induzem uma resposta na EEo, acredita-se que o mecanismo para o uso de IBP na EEo seja independente da supressão ácida. 1 Na EEo, é provável que outras propriedades dos IBPs estejam envolvidas, incluindo proteção da mucosa e propriedades anti-inflamatórias. 8
As estratégias de dosagem de IBP são variáveis. Os IBPs podem ser usados em altas doses, duas vezes ao dia, como dose de indução, durante 8 a 12 semanas. 1.7 A dosagem do IBP é então ajustada com base na resposta histológica obtida por endoscopia. 9 Vários estudos demonstraram a eficácia da redução gradual da dose de IBP para manter a remissão da EEo a longo prazo em pacientes que responderam à terapia com IBP. 7,9 Outra estratégia de tratamento inclui começar com uma dose mais baixa e aumentá-la se os sintomas não melhorarem. 9 Em geral, a terapia com IBP é potencialmente eficaz para muitos pacientes, e os medicamentos são baratos, facilmente acessíveis e apresentam poucos riscos associados. Na prática, o agente, a dosagem e a duração da terapia dependerão altamente de fatores individuais e da experiência do médico.
Glicocorticosteróides
Em pacientes com EEo, as diretrizes da AGA/JTF recomendam glicocorticosteróides tópicos em vez de nenhum tratamento e tópicos em vez de tratamento com glicocorticosteróides orais. Produtos tópicos e orais apresentam eficácia semelhante, mas os efeitos colaterais da terapia oral são mais significativos. 5 Portanto, os produtos tópicos são preferidos. Os agentes tópicos comuns incluem budesonida e fluticasona, que têm sido tradicionalmente usados off-label como uma pasta composta ou com o uso de um inalador normalmente usado para asma. Quando o inalador é usado topicamente para EEo, o medicamento é pulverizado na boca e engolido para cobrir o esôfago. O paciente deve abster-se de comer ou beber por 30 minutos após tomar a medicação. 10 Em pacientes que alcançam a remissão após o uso tópico de um glicocorticosteroide, as diretrizes EoE da AGA/JTF recomendam a continuação do tratamento tópico em vez da descontinuação. No entanto, os pacientes que desejam evitar o uso prolongado de esteróides tópicos e os efeitos adversos poderiam razoavelmente optar por interromper o tratamento após a remissão inicial, desde que o acompanhamento clínico seja mantido. 5
Recentemente, uma nova formulação de budesonida (nome comercial: Eohilia) entrou no mercado como o primeiro e único tratamento oral aprovado pela FDA para EEo. 11 Eohilia foi aprovada pela FDA para 12 semanas de tratamento em pacientes adultos e pediátricos com 11 anos de idade com EEo. Este produto está disponível em pacotes de dose unitária de 2 mg/10 mL contendo uma suspensão viscosa com sabor de cereja. A dosagem recomendada é de 2 mg duas vezes ao dia durante 12 semanas. Os pacientes precisarão preparar a dose de 2 mg da seguinte forma:
1. Agite o pacote por 10 segundos.
2. Usando uma tesoura, corte ao longo da linha pontilhada na parte superior do pacote.
3. Aperte o pacote de baixo para cima diretamente na boca.
4. Repita 2 ou 3 vezes até que o pacote esteja vazio.
5. Engula a suspensão.
É importante ressaltar que Eohilia não deve ser tomado com alimentos ou bebidas, e o paciente não deve comer ou beber durante 30 minutos após a administração. Após decorridos os 30 minutos, o paciente deve enxaguar a boca com água e cuspir o conteúdo. 11 Em ensaios clínicos, as reações adversas mais comuns incluíram infecções do trato respiratório, candidíase da mucosa gastrointestinal, dor de cabeça, gastroenterite, irritação na garganta, supressão adrenal e esofagite erosiva. Outras advertências e precauções incluem hipercorticismo, supressão do eixo adrenal, imunossupressão, aumento do risco de infecção, esofagite erosiva, efeitos no crescimento, sarcoma de Kaposi e outros efeitos dos corticosteróides (por exemplo, hipertensão, diabetes). O uso deve ser evitado em pacientes com infecções fúngicas, Estrongiloides infestação, malária cerebral e herpes simples ocular. Os pacientes transferidos de outros corticosteróides sistêmicos devem ser monitorados quanto a sintomas de abstinência de esteróides. As interações medicamentosas incluem inibidores do CYP3A4, como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, ciclosporina e suco de toranja. Recomenda-se evitar o uso de inibidores do CYP3A4 enquanto estiver a tomar Eohilia. 11
Antes da aprovação da FDA, foram realizados dois ensaios clínicos, ambos com amostras pequenas (318 indivíduos e 92 indivíduos, respectivamente). 11 Em ambos os estudos, os objetivos primários foram a remissão histológica (definida como contagem de eosinófilos 6 por campo de grande aumento) e uma alteração absoluta em relação ao valor basal na pontuação do Questionário de Sintomas de Disfagia (DSQ) relatada pelo indivíduo após 12 semanas de tratamento. Após a conclusão do estudo, Eohilia demonstrou taxas de resposta clinicamente significativas em ambos os parâmetros de avaliação primários. No Estudo 1, 53,1% dos indivíduos alcançaram remissão histológica com Eohilia, em comparação com 1% do grupo placebo. O Estudo 2 mostrou que 38% dos indivíduos alcançaram a remissão versus 2,4% do grupo placebo. Num outro estudo, um total de 48 pacientes que tomaram Eohilia durante 12 semanas foram randomizados para receber Eohilia ou placebo por mais 36 semanas. Neste estudo, Eohilia não demonstrou diferença estatisticamente significativa quando comparada com o placebo. 11
No geral, os provedores agora têm múltiplas opções de glicocorticosteróides para tratar a EEo. Independentemente da formulação selecionada, será necessário aconselhamento específico para garantir que o paciente esteja tomando a medicação corretamente. Os farmacêuticos estão em uma posição ideal para educar os pacientes sobre como tomar adequadamente seus medicamentos para tratar a EEo.
Produtos biológicos
Os produtos biológicos são uma área emergente de farmacoterapia direcionada. As diretrizes EoE da AGA/JTF recomendam que esses agentes sejam usados no contexto de ensaios clínicos. 5 Vários produtos biológicos foram ou estão sendo pesquisados para EEo, como benralizumabe, cendakimabe, lirentelimabe, reslizumabe, mepolizumabe, omalizumabe, dectrekumabe e tezepelumabe. 12,13 Atualmente, o único produto biológico aprovado pela FDA para EEo é o Dupixent (dupilumab), um antagonista alfa do receptor da interleucina-4, aprovado para pacientes pediátricos e adultos com 1 ano de idade e peso de 5 kg. Este produto é uma injeção subcutânea que está disponível como caneta pré-cheia para pacientes com 2 anos de idade ou como seringa pré-cheia com proteção de agulha para pacientes com 6 meses de idade. Dupixent é mantido na geladeira até o uso; porém, se necessário, pode ser deixado em temperatura ambiente por até 14 dias. A dose de Dupixent depende do peso corporal do paciente. O paciente pode administrar a medicação em casa após treinamento adequado. É aqui que entram os farmacêuticos, garantindo que o paciente seja devidamente treinado por outro fornecedor ou ministrando eles próprios o treinamento. Ver TABELA 2 para obter instruções sobre a administração de Dupixent. 14
Em ensaios clínicos de EEo, as reações adversas mais comuns do Dupixent foram reações no local da injeção, infecções do trato respiratório superior, artralgia e infecções virais por herpes. Advertências e precauções incluem hipersensibilidade, conjuntivite, ceratite, condições eosinofílicas, artralgia e infecções parasitárias. Os pacientes não devem ser vacinados com vacinas vivas enquanto tomam Dupixent. 14
Um ensaio com Dupixent que envolveu dois períodos de tratamento de 24 semanas foi realizado em pacientes com EEo com 12 anos de idade. Os critérios de inclusão incluíram peso >40 kg, 15 eosinófilos por campo de grande aumento após tratamento com IBP e sintomas de disfagia. Os objetivos primários de eficácia foram a proporção de indivíduos que alcançaram remissão histológica (definida como um pico de contagem de eosinófilos intraepiteliais esofágicos de 6 eosinófilos por campo de grande aumento) na semana 24 e a alteração absoluta nos sintomas de disfagia relatados pelos indivíduos, conforme medido pelo DSQ. No final do ensaio, houve uma diferença significativa em ambos os desfechos primários. A proporção de indivíduos que alcançaram remissão histológica com Dupixent foi de cerca de 58,8% a 59,5% versus 5,1% a 6,3% com placebo. A mudança na pontuação do DSQ foi de cerca de 21 a 24 pontos no grupo Dupixent versus 9 a 14 pontos no grupo placebo. Além disso, num estudo em doentes pediátricos com idades entre 1 e 11 anos e peso de 15 kg, a proporção de doentes que alcançaram remissão histológica foi de 65,6% no grupo Dupixent versus 3,4% no grupo placebo. 14
Embora Dupixent seja uma opção adicional de tratamento da FDA para EEo, seu custo é uma limitação importante para a prática clínica. As companhias de seguros podem exigir uma autorização prévia e/ou uma abordagem gradual antes do tratamento com Dupixent. Os pacientes também podem precisar obter o medicamento em uma farmácia especializada, em vez de na farmácia comunitária. Esses fatores devem ser avaliados pelo médico antes de iniciar a terapia com Dupixent para EEo.
PROCEDIMENTOS
Dilatação
Uma opção final de tratamento para EEo é a dilatação esofágica. Isto é recomendado para pacientes com estenose esofágica (isto é, estreitamento do esôfago). Na EEo, há uma melhora de 87% nos sintomas após a dilatação. No entanto, a dilatação não melhora a histologia. 5
CONCLUSÃO
A EEo é uma doença alérgica inflamatória crônica comumente tratada por meio de uma abordagem multidisciplinar. As opções de tratamento incluem modificações dietéticas, IBPs, glicocorticosteróides, produtos biológicos e dilatação esofágica. Os farmacêuticos podem desempenhar um papel importante no aconselhamento dos pacientes, uma vez que muitos destes medicamentos utilizam uma formulação farmacêutica não tradicional. Os farmacêuticos também podem ajudar os pacientes a navegar no sistema de saúde, auxiliando com autorizações prévias ou recomendando que o paciente obtenha encaminhamentos para diversos especialistas, como nutricionistas, gastroenterologistas e alergistas.
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