Interações entre a microbiota intestinal e drogas cardiovasculares comuns

US Pharm. 2023;48(2):18-21.

RESUMO: O microbioma humano é composto por diversas bactérias, fungos, protozoários e vírus que podem influenciar ou ser influenciados por medicamentos ingeridos por via oral. Microrganismos dentro do trato gastrointestinal, em particular, podem ativar, inativar ou modificar medicamentos orais em metabólitos tóxicos, levando a alterações na biodisponibilidade do medicamento, o que pode afetar o atendimento ao paciente. A farmacomicrobiômica, uma ciência relativamente nova envolvendo interações entre a microbiota e medicamentos para tratamento de doenças, pode ser crucial para entender a variabilidade nas respostas dos pacientes a esses medicamentos. Certos micróbios intestinais afetam especificamente a farmacocinética de vários medicamentos cardiovasculares comuns. Uma exploração da complexa relação entre o microbioma intestinal e as drogas cardiovasculares promoverá um caminho para uma maior personalização da terapia medicamentosa para alcançar resultados de saúde positivos para todos os pacientes.

Tão pequenos que são invisíveis a olho nu, os microrganismos estão presentes em quase todas as partes do corpo humano, incluindo trato gastrointestinal, pele e pulmões. Essa microbiota costuma ser chamada de “órgão invisível” porque é parcialmente responsável pela digestão, síntese de vitaminas, defesa contra patógenos e outros efeitos benéficos. Uma microbiota saudável – composta por mais células microbianas do que o corpo humano que habita – contém uma ampla variedade de diversas bactérias, fungos, protozoários e vírus, e sua composição é moldada por todos os aspectos da vida, incluindo geografia e dieta. ¹ Embora o conhecimento da microbiota que compreende o microbioma humano remonte a meados da década de 1880, estudos sistemáticos das relações micróbio-hospedeiro não foram conduzidos até relativamente recentemente, após a proliferação de novas tecnologias de análise genômica. Um desses campos de estudo emergentes, farmacomicrobiômica , explora as interações entre a microbiota de uma pessoa e os medicamentos para o tratamento de doenças. ¹

Foi demonstrado que o microbioma intestinal, em particular, pode influenciar ou ser influenciado por muitos medicamentos comumente prescritos. ² Os medicamentos administrados por via oral percorrem toda a extensão do trato digestivo antes de atingir os intestinos, onde são finalmente absorvidos pela circulação sistêmica. Como mostrado em FIGURA 1 , os microrganismos do trato gastrointestinal podem ativar, inativar ou mesmo modificar medicamentos orais em metabólitos tóxicos, levando a alterações na biodisponibilidade do medicamento que podem impactar o atendimento ao paciente. ^3-8 Os medicamentos comumente usados ​​também afetam a abundância e a diversidade do microbioma, afetando consequentemente a digestão, a síntese de vitaminas e muito mais.

A microbiota é conhecida por afetar a farmacocinética de muitos medicamentos cardiovasculares comuns. A dieta ocidental, que normalmente é rica em alimentos processados, tende a aumentar o risco de um paciente desenvolver problemas cardiovasculares; além disso, está diretamente associado à disbiose ou à interrupção da microbiota intestinal normal. ⁹ Devido à prevalência da dieta ocidental, disbiose e doenças cardiovasculares, os medicamentos cardiovasculares têm sido consistentemente alguns dos medicamentos mais comumente dispensados ​​nos Estados Unidos. Portanto, o conhecimento da farmacomicrobiômica das drogas cardiovasculares pode ser crucial para entender a variabilidade nas respostas dos pacientes a esses medicamentos.

Amlodipina e Nifedipina

A amlodipina e a nifedipina são bloqueadores dos canais de cálcio usados ​​para tratar a hipertensão. As reações de oxidação por microrganismos intestinais biotransformam esses agentes em metabólitos inativos, que são então excretados nas fezes. ⁴ Embora muitos pacientes alcancem um efeito terapêutico com esses medicamentos, apesar da inativação bacteriana de uma parte da dose, estudos clínicos recentes identificaram algumas situações comuns que podem afetar as abordagens terapêuticas gerais desses medicamentos.

Em um estudo, Yoo e colegas investigaram a coadministração de amlodipina e ampicilina para determinar como a antibioticoterapia afeta o microbioma intestinal e a farmacocinética da amlodipina. Quando os antibióticos foram administrados com amlodipina, o efeito de biotransformação do microbioma intestinal foi suprimido e a biodisponibilidade sistêmica da amlodipina foi aumentada. ⁴ A taxa e a extensão da absorção de amlodipina aumentaram significativamente durante a coadministração com ampicilina, pois o microbioma intestinal foi prejudicado e menos propenso a desativar o medicamento. Esse efeito se manteve quando outras classes de antibióticos, como tetraciclinas, macrolídeos e cefalosporinas, foram usadas. ⁴ Embora a magnitude e o impacto clínico dessa interação sejam difíceis de determinar, pode ser importante monitorar os pacientes para garantir que não ocorram efeitos supraterapêuticos, como hipotensão, devido ao aumento da biodisponibilidade do anlodipino quando administrado concomitantemente com certos antibióticos.

Zhang e seus colegas examinaram os possíveis efeitos da altitude na hipóxia e na diversidade e atividade dos micróbios intestinais. ³ Sabendo que a microflora intestinal inativa a nifedipina, os pesquisadores simularam um ambiente de alta altitude e baixo teor de oxigênio e monitoraram o número de microorganismos presentes, bem como sua bioatividade. O ambiente hipóxico resultou na redução do número de Enterobacteriaceae , o bastão gram-negativo que é um componente normal do microbioma intestinal e um dos organismos responsáveis ​​por essa desativação metabólica. ³ Os pesquisadores levantaram a hipótese de que a presença de menos desses organismos poderia significar maior biodisponibilidade da nifedipina, o que pode ter efeitos significativos para os viajantes que transitam rapidamente de ambientes de baixa altitude para ambientes de alta altitude. ³

Diltiazem

O diltiazem é um bloqueador dos canais de cálcio não diidropiridínico utilizado no tratamento da hipertensão e da angina. Este fármaco cardíaco sofre metabolismo hepático tanto pelo CYP3A4 quanto pelo CYP2D6 em dois metabólitos ativos, desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. ⁵ Em pesquisas recentes, Zimmermann e seus colegas identificaram uma bactéria no intestino humano que também contém enzimas que metabolizam o diltiazem nesses dois metabólitos ativos. ⁵ O microorganismo, Bacteroides thetaiotaomicron, pode usar essas enzimas para desacetilar certos açúcares como parte do processo digestivo normal, o que significa que os efeitos do diltiazem são incidentais. ¹⁰ O quanto o microbioma intestinal influencia os efeitos farmacológicos do diltiazem na pressão arterial ou na frequência cardíaca permanece desconhecido, mas está claro que as concentrações séricas da droga original e seus metabólitos menos ativos são influenciados pela capacidade metabólica de B thetaiotamicron no intestino quando este organismo está presente. ¹⁰

Aspirina

Embora muitas pessoas gostem de tomar café diariamente, a maioria provavelmente não sabe como o café afeta o microbioma intestinal, principalmente em relação à aspirina. Em um estudo prospectivo de Kim e colegas, a administração de extrato de grãos de café alterou a biodiversidade das bactérias intestinais, levando a um aumento no número de Lactobacillaceae e Muribaculaceae organismos no intestino e uma diminuição Proteobactérias , Helicobacteriaceae , e Bacteroidaceae concentrações. ⁶ Os pesquisadores também avaliaram as concentrações sanguíneas de aspirina em ratos, bem como em homens adultos tratados com uma combinação de extrato de grão de café e aspirina. As bactérias intestinais hidrolisam a aspirina para uma forma ionizada que é menos provável de ser absorvida nos intestinos, mas como o extrato de grãos de café prejudica a atividade dos micróbios intestinais, a combinação café-aspirina resultou em concentrações aumentadas de drogas não ionizadas e altamente biodisponíveis (o aumento absoluto absorção foi muito pequena, no entanto). ⁶

Curiosamente, e além de seus usos cardiovasculares, a aspirina também pode conferir um efeito protetor contra o câncer colorretal ao modular a flora intestinal. Os resultados do estudo piloto randomizado e controlado de Prizment e colegas de 50 pacientes demonstraram que um curso de 6 semanas de aspirina foi associado a um aumento no número de Akkermansia organismos, que têm sido associados a uma melhor sobrevivência e respostas imunes anticancerígenas em pacientes com câncer colorretal. ^onze A aspirina também reduziu as concentrações de Parabacteroides e desejado espécies, que são tipicamente aumentadas nesses pacientes. ^onze

estatinas

A classe de drogas estatina é conhecida por inibir a enzima sintetizadora de colesterol 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase, que está presente em humanos e em certos organismos bacterianos, como Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium . As interações entre estatinas, metabolismo de ácidos biliares, síntese de colesterol e o microbioma intestinal são bastante complexas; portanto, têm sido alvo de muitos estudos recentes. É importante ressaltar que certas espécies de microbiota intestinal (incluindo cepas probióticas bem estudadas, como Lactobacillus e Bifidobacterium ) são fontes vitais de um grupo de enzimas conhecidas como hidrolases de sais biliares (BSHs). ¹² Os sais biliares são sintetizados a partir do colesterol pelo fígado e, em seguida, metabolizados pelo microbioma intestinal em uma variedade de derivados de sais biliares, que são então reabsorvidos e metabolizados pelo fígado, dando origem a um grande e diverso conjunto de sais biliares complexos que auxiliam na digestão e pode proteger contra organismos nocivos, como Clostridium difficile . ¹² Como as concentrações de colesterol LDL estão inversamente correlacionadas com os ácidos biliares circulantes, foi levantada a hipótese de que o efeito redutor do colesterol das estatinas pode estar ligado à atividade de BSHs contendo bactérias, como Lactobacillus . Em um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo envolvendo 127 participantes, o tratamento com o probiótico Lactobacillus reuteri demonstrou reduzir significativamente as concentrações de colesterol LDL. ¹³

Exclusivamente entre as estatinas, a lovastatina é um pró-fármaco que deve ser metabolizado pelo microbioma intestinal de um anel fechado de gama-lactona para a forma de anel aberto de beta-hidroxiácido para ser ativo. ⁷ Yoo e colegas investigaram o comprometimento da bioativação da lovastatina pelo microbioma intestinal em ratos tratados com antibióticos que receberam vários antibióticos diferentes, incluindo ampicilina e uma mistura antibiótica de amplo espectro composta por cefadroxil, oxitetraciclina e eritromicina. ⁷ A concentração do metabólito ativo da lovastatina foi aproximadamente 60% menor em ratos tratados com antibióticos do que em ratos de controle, que não receberam antibióticos. ⁷ Esses resultados sugerem que os antibióticos podem reduzir a eficácia da lovastatina ao interromper a bioativação do pró-fármaco no microbioma intestinal.

A consideração de como o microbioma influencia diretamente a farmacocinética da lovastatina e como a classe das estatinas diminui a quantidade de espécies bacterianas específicas e, portanto, modula as enzimas envolvidas no metabolismo dos ácidos biliares torna evidente que os medicamentos mais comuns para redução do colesterol também estão afetando a microbiota intestinal crítica dos pacientes e sua saúde cardiovascular. ^7.13 A exploração das complexas relações existentes entre o microbioma intestinal e os medicamentos cardiovasculares, incluindo terapias para redução do colesterol, deve continuar.

Digoxina

A digoxina é um glicosídeo cardíaco usado para tratar a fibrilação atrial e a insuficiência cardíaca. Na década de 1920, os cientistas reconheceram pela primeira vez que algumas pessoas que tomavam digoxina excretavam o metabólito inativo dihidrodigoxina, que é formado pela redução não fisiológica do anel lactona. ⁸ Mais recentemente, estudos identificaram uma certa cepa da bactéria intestinal eggthella lenta como a única fonte possível deste processo metabólico in vivo. ^8.14 Estima-se que 10% dos pacientes com digoxina são afetados por esse fenômeno, em que uma grande proporção de uma dose de digoxina administrada por via oral é inativada pela flora intestinal do indivíduo. Em um estudo conduzido por Lindenbaum e colegas, a antibioticoterapia inibiu esse processo de desativação, resultando em um aumento de quase duas vezes nas concentrações séricas de digoxina. ^quinze

Além de determinar a tensão específica de e lento responsável por este processo metabólico, Haiser e seus colegas descobriram que o aminoácido arginina dietético diminuiu a inativação da digoxina. ⁸ A arginina é essencial para o crescimento de e lento , e em modelos de camundongos, a suplementação de arginina pareceu aumentar o crescimento do organismo enquanto simultaneamente inibia sua desativação metabólica da digoxina. ⁸ Os pesquisadores postularam que estudos sobre os efeitos do microbioma intestinal podem um dia informar a medicina de precisão, orientando intervenções dietéticas ou baseadas em suplementos visando modificações na flora intestinal. ⁸

Varfarina

O anticoagulante varfarina é um antagonista da vitamina K bem conhecido por seu índice terapêutico estreito e pela necessidade de acompanhamento terapêutico rigoroso. Organismos relevantes em pacientes que tomam varfarina incluem Escherichia coli e Shigella espécies, ambas as quais parecem desempenhar um papel fundamental na biossíntese de menaquinona, ou vitamina K ₂ . ¹⁶ A pesquisa de Wang e colegas encontrou uma correlação positiva entre a quantidade de vitamina K nas fezes e a quantidade de Escherichia-Shigella no microbioma intestinal de um indivíduo. ² Como ter um número maior desses organismos leva a uma maior produção de vitamina K, esses pacientes podem ter uma resposta reduzida à terapia com varfarina. Por outro lado, uma abundância do micróbio intestinal Enterococcus foi associada a baixas concentrações de vitamina K nas fezes e maior resposta à terapia com varfarina. ² Como a subdosagem ou superdosagem de varfarina pode resultar em resultados terríveis para os pacientes, os efeitos da variabilidade do microbioma na síntese de vitamina K devem ser mais investigados como um meio de avaliar a resposta individual dos pacientes à terapia com varfarina.

Amiodarona

O agente antiarrítmico amiodarona é freqüentemente usado para tratar taquicardia ventricular e fibrilação; no entanto, devido ao estreito índice terapêutico dessa droga, ocorreu toxicidade de órgãos com a superexposição à amiodarona. Matuskova e colegas demonstraram que ratos administraram um probiótico contendo uma cepa particular de E coli Nissle 1917 experimentou concentrações plasmáticas de amiodarona até 1,4 vezes maiores do que as concentrações em ratos de controle recebendo solução salina ou cepa não probiótica de E coli . ¹⁷ A causa exata do aumento da biodisponibilidade com este organismo específico não foi identificada, mas o aumento da absorção do fármaco na circulação sistêmica é uma explicação plausível. As teorias para essa absorção aumentada incluem 1) uma diminuição no pH local mediada pelos microorganismos que ionizam e facilitam a absorção da amiodarona através da camada mucosa e 2) um aumento na expressão de um transportador de membrana celular particular que medeia a captação de amiodarona. ¹⁷ Assim como a varfarina, o índice terapêutico estreito e as reações adversas medicamentosas da amiodarona tornam crucial entender melhor a influência da microbiota nessa droga.

Conclusão

Cada pessoa abriga um microbioma intestinal individualmente distinto que pode ser alterado por muitas coisas, como dieta, ambiente e drogas cardiovasculares. Está se tornando evidente que as drogas cardiovasculares comumente usadas interagem com o “órgão invisível” de uma pessoa de maneiras numerosas e imprevisíveis. Os estudos mencionados aqui descrevem as primeiras evidências de que o microbioma de um paciente influencia diretamente a farmacocinética dos medicamentos, assim como os medicamentos alteram as concentrações dos vários tipos de microrganismos gastrointestinais humanos. A exploração da complexa relação entre o microbioma intestinal e as drogas cardiovasculares promoverá um caminho para uma maior personalização da terapia medicamentosa para alcançar resultados de saúde positivos para todos os pacientes.

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