Lidando com o prolongamento do QTc com antipsicóticos

Farmacêutica dos EUA . 2024;49(5):HS8-HS12.

RESUMO: O prolongamento do intervalo QT é um evento adverso associado ao uso de muitos antipsicóticos. Se não for devidamente monitorizado e tratado, o prolongamento do intervalo QT pode resultar em torsades de pointes (TdP), levando à morte súbita cardíaca. Pacientes que tomam antipsicóticos podem ter um risco aumentado de desenvolver um intervalo QT prolongado quando apresentam múltiplos fatores de risco, como arritmias preexistentes ou anormalidades eletrolíticas, ou se estiverem tomando múltiplos agentes que prolongam o intervalo QT. Dos antipsicóticos, os antipsicóticos típicos de baixa potência estão frequentemente associados a um risco aumentado de desenvolver um intervalo QT prolongado e TdP. Os farmacêuticos podem recomendar o manejo adequado e auxiliar no monitoramento dos pacientes em risco de TdP.

Um ECG é usado para rastrear a atividade elétrica dentro do coração. O impulso elétrico faz com que as quatro câmaras do coração se contraiam e relaxem. Cada parte do ECG representa diferentes porções do impulso elétrico. A onda P representa a despolarização do átrio esquerdo e direito ou contração atrial. O complexo QRS (inclui as ondas Q, R e S) indica despolarização ventricular ou início da contração ventricular. A onda T indica repolarização ventricular ou início do relaxamento ventricular. ¹ O intervalo QT representa a soma dos potenciais de ação dos miócitos ventriculares – células contráteis dos ventrículos. Durante o potencial de ação, os íons fluem através de canais especializados para dentro e para fora da célula. ²

Quando o intervalo QT é prolongado, ocorre um mau funcionamento ou mutação nos genes que codificam os canais. Isto pode causar um aumento na corrente de entrada ou uma redução na corrente de saída, aumentando a duração do potencial de ação e, subsequentemente, prolongando o intervalo QT. Alguns medicamentos, como os antipsicóticos, podem causar um intervalo QT prolongado, causando um bloqueio do canal retificador de potássio interno (IKr). Este canal é responsável por uma corrente crítica na repolarização da fase III do potencial de ação, que conduz uma corrente retificadora de potássio rápida e retardada. ² Um intervalo QT prolongado pode levar a uma arritmia cardíaca rara, mas grave, torsades de pointes (TdP), que pode levar à morte cardíaca súbita. TdP é uma taquicardia ventricular polimórfica resultante de repolarização ventricular prolongada. Essa repolarização leva a uma oscilação no potencial de membrana chamada pós-despolarização precoce (EAD). Quando o EAD atinge um limiar crítico, pode levar a um batimento ectópico. Essa batida pode induzir excitação reentrante e TdP. ²

O intervalo QT é medido usando um ECG de 12 derivações. Existem vários fatores específicos do paciente que podem afetar o intervalo QT. Portanto, a fórmula de Bazett é utilizada para calcular o valor do QTc (QT corrigido pela frequência cardíaca). Um valor QTc >440 mseg em homens e >470 mseg em mulheres é considerado um intervalo QT prolongado. ² Um intervalo QTc >500 ms coloca o paciente em risco de desenvolver TdP. ³

O risco de um intervalo QT prolongado pode ser avaliado pela pontuação de risco de prolongamento QT do MedSafety Scan (MSS) ou pela pontuação de risco de Tisdale. ⁴ O MSS é geralmente usado em pacientes fora da UTI para avaliar vários fatores de risco conhecidos para prolongamento do intervalo QT que o paciente pode possuir. O escore de risco de Tisdale avalia fatores de risco semelhantes, mas em pacientes de UTI. Essas ferramentas de avaliação de risco detectam interações medicamentosas e gravidade do risco de prolongamento do intervalo QT. Essas ferramentas fornecem uma classificação de risco moderado, alto ou muito alto para TdP e fornecem recomendações para diminuir o risco. ⁴

FATORES DE RISCO

TABELA 1 descreve as múltiplas características basais que colocam um paciente em maior risco de intervalo QT e TdP prolongados. Embora esses fatores possam colocar um paciente em maior risco de TdP, é necessário um intervalo QT prolongado no início do estudo para precipitar TdP. ⁵

RECURSOS

Credible Meds é um dos muitos recursos disponíveis para profissionais de saúde que fornece categorias de risco para medicamentos que prolongam o intervalo QT e induzem TdP. As categorias incluem medicamentos que apresentam risco conhecido (KR) de TdP, risco possível (PR) de TdP ou risco condicional (CR) de TdP. KR refere-se a medicamentos que apresentam evidências associadas à TdP mesmo quando tomados conforme recomendado, PR refere-se a medicamentos que atualmente não possuem evidências de risco de TdP quando tomados conforme recomendado e CR refere-se a medicamentos associados à TdP apenas sob certas condições, como como dose excessiva, anormalidades eletrolíticas ou interações medicamentosas. ⁶ Outros recursos fornecidos pela Credible Meds que os farmacêuticos podem consultar para avaliar o risco de prolongamento do QTc incluem QTFactors e OncoSupport. QTFactors faz referência a uma lista de fatores ou condições clínicas que foram associadas ao prolongamento do QTc e/ou TdP, e o OncoSupport faz referência a medicamentos comuns prescritos para pacientes oncológicos que estão associados ao prolongamento do QTc. ^7,8

MEDICAMENTOS PSIQUIÁTRICOS

Os antipsicóticos podem ser usados ​​para tratar uma variedade de condições, como psicose, mania ou esquizofrenia. ⁹ Acredita-se que os antipsicóticos prolongam o intervalo QT e colocam o paciente em risco de TdP ao inibir o IKr, causando um efluxo de íons potássio. O bloqueio de IKr resulta em um atraso na rápida repolarização da fase III do potencial de ação, levando ao prolongamento do intervalo QT e subsequente TdP. ¹⁰

Antipsicóticos típicos

Os antipsicóticos típicos, ou antipsicóticos de primeira geração, são potentes antagonistas do receptor 2 da dopamina. Os antagonistas comuns dos receptores de dopamina de baixa potência incluem clorpromazina e tioridazina, e os antagonistas comuns dos receptores de dopamina de alta potência incluem perfenazina, pimozida e haloperidol. ^onze Todos os antipsicóticos de primeira geração têm um risco aumentado de causar efeitos colaterais extrapiramidais significativos devido ao bloqueio da dopamina. Isso inclui reações distônicas, discinesia tardia, acatisia, parkinsonismo e síndrome maligna dos neurolépticos. ^onze

Entre os antipsicóticos, os antipsicóticos típicos de baixa potência, incluindo clorpromazina e tioridazina, apresentam o maior risco de aumento do prolongamento do intervalo QTc. ¹² Uma avaliação prospectiva, aberta e randomizada realizada por Harrigan e colegas estudou os efeitos de seis antipsicóticos no intervalo QTc no momento ou próximo ao pico das concentrações plasmáticas/séricas, na ausência e na presença de inibição metabólica. ¹³ Os pacientes receberam o antipsicótico típico de baixa potência tioridazina 300 mg/dia (n = 30); o antipsicótico típico de alta potência haloperidol 15 mg/dia (n = 27); ou os antipsicóticos atípicos ziprasidona 160 mg/dia (n = 31), quetiapina 750 mg/dia (n = 27), olanzapina 20 mg/dia (n = 24) ou risperidona 6 mg/dia a 8 mg/dia aumentada para 16 mg/dia (n = 25/20). O estudo incluiu pacientes adultos com idades entre 18 e 59 anos que necessitavam de tratamento crônico de um transtorno psicótico e que não apresentavam exacerbação da psicose há pelo menos 3 meses. Os antipsicóticos foram iniciados e titulados até a dose alvo com base no cronograma de titulação recomendado pelo fabricante. Uma vez atingida a dose alvo, o tratamento foi continuado durante cinco vezes a semi-vida conhecida, mais 3 dias adicionais para garantir o estado de equilíbrio na dose alvo, antes de iniciar um inibidor metabólico. Os investigadores iniciaram um inibidor metabólico do citocromo P450 com base em estudos anteriores de interações medicamentosas com os agentes antipsicóticos. A co-administração continuou durante vários dias e a alteração média do intervalo QTc foi calculada antes e depois da co-administração do inibidor metabólico. Antes de iniciar o inibidor metabólico, a alteração média do intervalo QTc foi maior no grupo tioridazina (30,1 mseg) e menor com olanzapina (1,7 mseg). A alteração média no intervalo QTc da ziprasidona relatou 15,9 mseg, haloperidol relatou 7,1 mseg e quetiapina relatou 5,7 mseg. A risperidona teve uma alteração média no prolongamento do intervalo QTc de 3,9 mseg na dosagem de 6 mg/dia e 3,6 mseg na dosagem de 8 mg/dia. No entanto, as alterações médias do QTc desde o início foram semelhantes na presença de inibição metabólica em comparação com as observadas durante a monoterapia. Em conclusão, o antipsicótico típico de baixa potência tioridazina apresentou o maior aumento no intervalo QTc, e a presença de inibição metabólica não aumentou significativamente o prolongamento do intervalo QTc associado a qualquer agente. ¹³ No geral, os antipsicóticos típicos, especialmente os antipsicóticos típicos de baixa potência, apresentam um risco aumentado de prolongar o intervalo QT em comparação com os antipsicóticos atípicos, com ou sem inibidores metabólicos.

MESA 2 descreve o risco de TdP, administração e dosagem aprovada pela FDA dos antipsicóticos típicos de baixa e alta potência.

Antipsicóticos Atípicos

Antipsicóticos atípicos, ou antipsicóticos de segunda geração (ASGs), têm menos afinidade por D ₂ receptores de dopamina e têm maior grau de afinidade pela 5-hidroxitriptamina serotoninérgica _2A receptores. Como resultado, os ASGs apresentam um risco reduzido de efeitos colaterais extrapiramidais, mas estão associados a um ganho de peso significativo e ao desenvolvimento de síndrome metabólica. ¹⁰ Todos os ASGs trazem uma advertência na caixa da FDA sobre um risco aumentado de acidente vascular cerebral em pacientes idosos com demência, e é recomendado evitar o uso de ASGs concomitantemente com outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc. ¹⁰

TABELA 3 descreve o risco de TdP e administração de antipsicóticos atípicos.

Interações medicamentosas

Além dos antipsicóticos, existem vários medicamentos que também aumentam o risco de desenvolver um intervalo QT prolongado. ⁶ Portanto, os pacientes que tomam antipsicóticos correm maior risco de desenvolver prolongamento do intervalo QTc e TdP quando tomam concomitantemente um medicamento adicional que também aumenta o risco de prolongamento do intervalo QTc. ¹⁴ Medicamentos comuns que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QTc, especialmente quando tomados em conjunto com antipsicóticos, são descritos em TABELA 4 .

DESENVOLVIMENTO DE RISCO PARA TDP

É importante estar ciente de que ter apenas um fator de risco para aumentar o intervalo QTc é um preditor relativamente fraco do desenvolvimento de TdP, e múltiplos fatores devem ser considerados, incluindo fatores de risco modificáveis ​​e não modificáveis, medicamentos concomitantes, distúrbios eletrolíticos e distúrbios pré-existentes. arritmias. ¹⁴ Além disso, os pacientes com função renal deficiente que tomam antipsicóticos podem apresentar risco adicional de aumento do prolongamento do intervalo QTc, pois apresentam risco aumentado de acúmulo do medicamento e risco aumentado de efeitos adversos, incluindo aumento do intervalo QT. ^quinze Outros fatores podem ajudar na variação nos cálculos do QTc, como o uso de múltiplas derivações ou leituras de tecnologia. Portanto, o cálculo manual é preferido. Os farmacêuticos também devem avaliar os riscos versus benefícios da descontinuação de um medicamento antes de mudar para outro agente. ¹⁴

GERENCIAMENTO

Os pacientes que iniciam um agente antipsicótico devem receber um ECG basal para prever o intervalo QTc. Um QTc normal é definido como <470 mseg para mulheres e <440 mseg para homens. Pacientes com QTc normal podem continuar o antipsicótico e repetir o ECG anualmente. Os profissionais de saúde podem considerar diminuir a dose ou mudar para um agente alternativo se o QTc for >470 mseg para mulheres e >440 mseg em homens, mas <500 mseg. Se o ECG apresentar alteração após alteração da medicação, deve-se iniciar encaminhamento para cardiologista. Para pacientes com QTc basal >500 mseg, um antipsicótico não deve ser iniciado. Se o intervalo QTc aumentar para >500 mseg após o início do antipsicótico, recomenda-se descontinuar o medicamento suspeito e encaminhar imediatamente para um cardiologista. ¹⁶ Contudo, é importante descartar todos os outros fatores de risco para prolongamento do QT antes de interromper a medicação e realizar uma análise risco-benefício. ¹⁴ Por exemplo, possíveis contribuintes podem incluir desequilíbrios eletrolíticos, como hipocalemia, hipocalcemia e hipomagnesemia, que devem ser monitorados e corrigidos. ¹⁴

FIGURA 1 apresenta uma abordagem gradual ao avaliar o intervalo QTc em pacientes em uso de antipsicóticos. ¹⁶

O PAPEL DO FARMACÊUTICO

Os farmacêuticos podem ajudar a monitorizar o risco de um paciente desenvolver prolongamento do intervalo QTc e TdP. Quando um paciente inicia um novo medicamento antipsicótico no ambiente hospitalar, os farmacêuticos devem primeiro avaliar quaisquer interações com os medicamentos atuais e os riscos potenciais que o paciente pode apresentar para precipitar um intervalo QT prolongado. Ferramentas, como a pontuação de risco de prolongamento do intervalo QT MSS ou a pontuação de risco de Tisdale, podem ajudar um farmacêutico a avaliar a suscetibilidade de um paciente ao prolongamento do intervalo QT. MSS usa o banco de dados Credible Meds para identificar interações medicamentosas e identificar pacientes com maior risco de prolongamento do intervalo QT. ⁴ Os farmacêuticos devem preencher uma pontuação de risco MSS QT no início de um novo medicamento ou sempre que for feito um ajuste de dose. Esses recursos podem ajudar o farmacêutico a obter uma avaliação mais abrangente do paciente. Os farmacêuticos devem recomendar que os prestadores obtenham um ECG basal e potássio sérico antes de iniciarem antipsicóticos em pacientes com risco conhecido ou com múltiplos fatores de risco para prolongamento do intervalo QT. A monitorização adicional do ECG deve ser considerada com a adição de um fator de risco ou qualquer aumento de dose/alteração do medicamento. Os farmacêuticos são responsáveis ​​por fornecer recomendações para reduzir o risco do paciente. Dependendo da gravidade do risco, os farmacêuticos podem recomendar alterações de dose, alteração da via de administração ou descontinuação dos agentes agressores.

Embora muitos pacientes sejam assintomáticos quando apresentam um intervalo QT prolongado, existem alguns sinais e sintomas que os farmacêuticos podem educar os pacientes a procurarem. Isso inclui pré-síncope, palpitações, síncope e parada cardíaca. ¹⁷ Além disso, os farmacêuticos devem aconselhar os pacientes sobre quaisquer interações medicamentosas que possam estar presentes.

CONCLUSÃO

Concluindo, os antipsicóticos típicos e atípicos têm sido associados ao prolongamento do intervalo QT, o que representa o risco de progressão para TdP. Dos antipsicóticos, os antipsicóticos típicos de baixa potência, incluindo clorpromazina e tioridazina, apresentam um risco aumentado de prolongamento do intervalo QTc. No entanto, vários fatores devem ser considerados ao avaliar o risco de um paciente desenvolver TdP, como fatores de risco modificáveis ​​e não modificáveis, medicamentos concomitantes e arritmias preexistentes ou anormalidades eletrolíticas. Os farmacêuticos podem ajudar no monitoramento de pacientes em risco de TdP e fazer intervenções clínicas para descontinuar um medicamento, diminuir a dose ou mudar para um agente alternativo em pacientes com QTc anormal ou em pacientes com risco de desenvolver um QTc anormal.

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