Limitações da resposta patológica completa como marcador substituto
Pontos finais ou marcadores substitutos - que são medições laboratoriais, imagens radiográficas, sinais físicos ou outras medidas que se acredita preverem benefício clínico, mas não são eles próprios uma medida de benefício clínico - têm sido usados pelo FDA para a aprovação de medicamentos por meio de um processo acelerado via de aprovação. Este caminho é utilizado quando se considera que um novo medicamento pode tratar uma condição grave e preencher uma necessidade médica não atendida.
A confiabilidade dos marcadores substitutos foi questionada em relação à sua capacidade de prever consistentemente os resultados no nível do ensaio clínico. Isso é especialmente problemático quando há uma discrepância entre um desfecho clinicamente relevante e sua capacidade de capturar todo o efeito do tratamento no nível do paciente e do ensaio.
Um desses marcadores substitutos usados em ensaios de câncer de mama (CB) que está sob grande escrutínio é o resposta patológica completa (pCR), que o FDA define como “ausência de câncer residual invasivo na avaliação de hematoxilina e eosina do espécime de mama ressecado completo e todos os linfonodos regionais amostrados após a conclusão da terapia sistêmica neoadjuvante”. A pCR tem sido usada em estudos neoadjuvantes randomizados e controlados e demonstrou uma forte associação com desfechos de sobrevida clinicamente relevantes, como sobrevida livre de doença (DFS), sobrevida global (OS) e sobrevida prolongada.
Infelizmente, os dados do nível de ensaio clínico não são tão robustos. Em 2014, o FDA reconheceu que essa limitação resultou na falta de associação significativa no nível do ensaio. A agência tentou amenizar as preocupações afirmando que isso se devia ao número limitado de ensaios analisados e à modesta distribuição dos efeitos do tratamento entre os ensaios, que eles descreveram como pequenas diferenças nas taxas de PCR entre os grupos de tratamento, uma vez que esses estudos envolviam principalmente idosos agentes citotóxicos.
em um especial comunicação publicado no Journal of the American Medical Associate Oncology , os pesquisadores forneceram uma análise crítica dos pontos fortes, fracos e interpretações erradas de pCR como um marcador substituto em ensaios de terapia neoadjuvante em CM precoce. Além de chamar a atenção para a discrepância entre os resultados do paciente e do nível do estudo, eles também procuraram explicar o motivo pelo qual o pCR tem valor limitado como marcador substituto.
Entre as hipóteses biológicas e metodológicas que foram apresentadas para explicar a fraca associação entre pCFR, DFS e OS no nível do ensaio estão as seguintes: que a pCR mede o efeito da terapia apenas no tumor primário e não na doença sistêmica micrometastática; que os tratamentos experimentais apenas aumentam a taxa de PCR para pacientes com doença sensível que, de outra forma, teriam um bom prognóstico e falham em superar a resistência em tumores de pacientes com prognóstico ruim; que aqueles pacientes que não atingem um PCR podem ainda alcançar um benefício de sobrevida impressionante sem atingir o marcador substituto; e que os pacientes recebam tratamentos pós-cirúrgicos adjuvantes sistêmicos adicionais que podem afetar o prognóstico dos pacientes, incluindo aqueles que não atingem a PCR. Uma vez que todas essas hipóteses não respondem completamente por todas as discrepâncias observadas, uma busca foi feita para identificar desfechos substitutos alternativos no início da CM que sejam mais confiáveis e produzam resultados consistentes nos níveis do paciente e do ensaio.
Entre os novos endpoints substitutos propostos estão o uso de resposta patológica principal (mPR), que é a presença de menos de 10% de células tumorais vitais residuais; a carga residual de câncer (RCB), que é um índice contínuo que quantifica a presença de doença residual combinando os achados patológicos do tumor primário com os dos linfonodos regionais; o uso de múltiplos endpoints substitutos (por exemplo, pCR ou RCB e eventos de recorrência da doença); e o uso de DNA tumoral circulante (ctDNA). Até o momento, mPR e RCB não foram validados como marcadores substitutos confiáveis para BC no nível experimental. Combinações de endpoints substitutos podem resultar em incerteza ao determinar medidas, como sobrevida livre de eventos devido à variação na precisão dos marcadores utilizados. O ctDNA é promissor porque pode explorar dados de uma grande porcentagem da população do estudo e evita algumas das limitações do pCR, como o efeito do tratamento em tumores primários e micrometástases. Além disso, pode ser avaliado em série durante o acompanhamento. Essas vantagens incluem capturar a resposta das micrometástases e evitar o efeito diluidor dos tratamentos pós-cirúrgicos. No entanto, mais pesquisas são necessárias antes que qualquer um desses potenciais marcadores substitutos sejam incorporados à prática clínica.
Os farmacêuticos devem estar cientes das limitações do uso de marcadores substitutos ao avaliar o valor da terapia em pacientes com CM precoce. Eles também devem se manter atualizados com as tentativas mais recentes de identificar desfechos substitutos confiáveis que capturem dados consistentemente nos níveis de paciente e ensaio clínico.
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