Novo agonista duplo de incretinas para diabetes tipo 2
Farmácia dos EUA . 2022;47(10):18-22.
O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é amplamente atribuído à resistência à insulina, secundária à redução do funcionamento das células beta no pâncreas. 1 Também conhecido como o “ominoso octeto”, a fisiopatologia do DM2 foi reconhecida como muito mais complexa, afetando não apenas o pâncreas, mas também o músculo, fígado, adipócitos, trato gastrointestinal, células alfa, rim e cérebro. dois Assim, a farmacoterapia do DM2 se propõe a direcionar essas várias vias para reduzir a hiperglicemia.
Os hormônios incretinas funcionam inerentemente sendo liberados no trato gastrointestinal (GI) em resposta ao consumo de glicose, aumentando assim a secreção de insulina pelo pâncreas e diminuindo a produção de glucagon, levando a açúcares mais baixos. 3.4 Referido como o efeito incretina , eles exercem seus efeitos ligando-se aos seus respectivos receptores das células beta do pâncreas para finalmente liberar insulina. O peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) são as duas incretinas que foram identificadas como as principais responsáveis pela secreção de insulina pós-prandial, sendo o GIP a incretina predominante para liberar insulina em resposta à ingestão de glicose. . 4 O hormônio GIP atua no pâncreas, osso, gordura, trato GI, coração e cérebro, enquanto o GLP-1 atua no pâncreas, trato GI, rim, coração e cérebro. 3 A incretina GLP-1 promove saciedade, retarda o esvaziamento gástrico, diminui a secreção de glucagon e diminui a ingestão de alimentos, resultando em perda de peso. Os efeitos do GIP no esvaziamento gástrico não são totalmente claros, mas a coativação dos receptores GIP e GLP-1 parece produzir um efeito aditivo quando a insulina é secretada. Em pacientes com DM2, o efeito das incretinas é diminuído.
O primeiro medicamento da classe, tirzepatide, foi aprovado pelo FDA em maio de 2022 para o tratamento adjuvante do DM2. Também apelidada de “twincretina”, a tirzepatide é um agonista duplo dos receptores GIP/GLP-1 (GLP-1 RA) que funciona ativando os receptores GIP e GLP-1, aumentando a secreção de insulina em resposta à ingestão de glicose, diminuindo os níveis de glucagon, melhorando a insulina sensibilidade, diminuindo a ingestão de alimentos e retardando o esvaziamento gástrico. 5 O atraso é maior após a dose inicial, ou a primeira dose de um aumento de dose, mas o efeito diminui com o tempo.
Eficácia Clínica
Os resultados de cinco ensaios clínicos de fase III, parte do programa SURPASS, informaram a aprovação da tirzepatide pelo FDA em adultos com DM2. Cada ensaio comparou tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg com placebo, semaglutido ou insulina, com ou sem outros anti-hiperglicémicos de base. O endpoint primário para cada ensaio foi a alteração na hemoglobina A1c (HbA1c) desde a linha de base até o final do ensaio. Os desfechos secundários de eficácia incluíram, mas não se limitaram à alteração do peso corporal; porcentagem de pacientes que atingem HbA1c <7%, <6,5% e <5,7%; impacto nos lipídios séricos; e impacto na pressão arterial. TABELA 1 resume a eficácia da tirzepatida e os respectivos grupos de comparação em cada ensaio clínico.
O SURPASS-1 comparou as diferentes doses de tirzepatide ao placebo e demonstrou superioridade na redução da HbA1c com cada comparação de dose. As diferenças médias de tratamento em comparação com placebo também foram estatisticamente significativas ( P <0,0001), onde 87% a 92% dos pacientes atingiram uma HbA1c <7% em comparação com placebo. 6 As concentrações médias de HbA1c no final do estudo eram próximas ou inferiores a 6% para cada dose de tirzepatide. 6
No SURPASS-2, a tirzepatida foi comparada com GLP-1 RA semaglutida uma vez por semana, demonstrando não inferioridade e superioridade. 7 Mais pacientes atingiram consistentemente HbA1c <7%, <6,5% e <5,7% no grupo da tirzepatida em comparação com o grupo da semaglutida. 7 As diferenças na perda de peso também foram estatisticamente significativas e superiores ( P <0,001 para cada comparação) ao comparar cada dose de tirzepatida com semaglutida. 7
Tirzepatida 10 mg e 15 mg foram notados como não inferiores e superiores à insulina degludeca uma vez ao dia no SURPASS-3 quando adicionado à metformina, com ou sem inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2) ( P <.0001). 8 No final do estudo, os pacientes do grupo comparador estavam usando uma média de aproximadamente 49 unidades de insulina degludeca. 8 Independentemente de um paciente ter um inibidor de SGLT2 adicionado à metformina de fundo (32% dos participantes do estudo estavam tomando um inibidor de SGLT2 e metformina), não foram observadas diferenças na redução da HbA1c. 8 Notavelmente, 82% a 93% dos pacientes atingiram uma HbA1c <7% no grupo de tratamento com tirzepatida em comparação com 61% no grupo de insulina. 8 Mais pacientes (25,7%) no grupo da insulina atingiram um nível médio de glicose no sangue em jejum <90 mg/dL em comparação com os pacientes (6,9%-16,3%) no grupo da tirzepatida. 8 Por outro lado, os grupos de tratamento com tirzepatida tiveram reduções significativamente maiores em relação à linha de base em seus níveis diários de glicose no sangue (SMBG), incluindo os níveis pós-prandiais de 2 horas. 8 Por último, as reduções de peso foram estatisticamente significativas nos grupos tirzepatide versus o grupo insulina. 8
O quarto estudo SURPASS comparou a tirzepatide à insulina glargina em pacientes com risco cardiovascular (CV) aumentado. 9 Este estudo foi o mais longo em duração dos ensaios SURPASS até agora, com duração média de 85 semanas, mas os desfechos do estudo foram avaliados em termos de alterações desde a linha de base até 52 semanas. Tirzepatide 10 mg e 15 mg alcançaram não inferioridade e superioridade em comparação com insulina glargina na redução da HbA1c; tirzepatide 5 mg também foi superior à insulina glargina ( P <.0001). 9 A redução da HbA1c foi mantida até 78 semanas (58% dos pacientes) e 104 semanas (10% dos pacientes). 9 Cada dose de tirzepatide demonstrou maiores reduções nos SMBGs diários desde a linha de base. 9 A dose média de insulina foi de 43,5 unidades por 52 semanas e 47 unidades por 104 semanas. 9 As diferenças nas reduções de peso de tirzepatide foram superiores à insulina; a perda de peso foi mantida em 104 semanas. 9
SURPASS-5 comparou tirzepatide contra placebo em pacientes usando insulina glargina com ou sem metformina por 40 semanas. A alteração média na HbA1c foi maior nos grupos de tratamento com tirzepatida em comparação com o grupo placebo. 10 Os números de glicose em jejum também foram significativamente reduzidos em comparação com placebo ( P <.001). 10 As diferenças médias na perda de peso também foram estatisticamente significativas ( P <.001). 10 Na semana 40, as alterações médias da linha de base na dose de insulina para tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg foram 13,0%, 8,1% e -11,4%, respectivamente, versus 75,0% para placebo ( P <0,001 para cada diferença de tratamento). 10
O estudo SURPASS-6 compara a tirzepatide com a insulina lispro três vezes ao dia em pacientes em uso de insulina glargina, com ou sem metformina; espera-se que este estudo seja concluído no outono de 2022. onze Até agora, todos esses ensaios demonstraram a eficácia e segurança da tirzepatide em pacientes adultos com DM2. No início deste ano, o estudo SURPASS-PEDS começou a avaliar seu efeito em crianças de 10 a 17 anos com DM2 em uso de metformina e/ou insulina basal, com previsão de término em 2027. 12
Como alguns RAs GLP-1 foram aprovados para o tratamento da obesidade - independentemente de um diagnóstico de DM2 - os estudos SURMOUNT foram desenvolvidos para avaliar a eficácia e a segurança da tirzepatide na obesidade. Ao final, o SURMOUNT-1 estudou 2.539 pacientes que apresentavam obesidade e pelo menos uma comorbidade associada, exceto DM2. 13 Após 72 semanas, os pacientes que usaram tirzepatida 5 mg, 10 mg e 15 mg tiveram uma perda de peso de 15%, 19,5% e 20,9%, respectivamente, em comparação com 3,1% em pacientes que usaram placebo. As diferenças de perda de peso de cada dose de tirzepatide foram superiores em comparação com placebo ( P <.001). 13 Os desfechos secundários significativos incluíram redução de peso de pelo menos 20%; pouco mais de 50% dos pacientes em uso de tirzepatide 10 mg ou 15 mg atingiram essa meta versus 3% dos pacientes em uso de placebo. 13
O estudo SURMOUNT-2 segue a mesma metodologia do SURMOUNT-1, mas compara tirzepatide 10 mg e 15 mg com placebo em pacientes com DM2 que apresentam obesidade ou excesso de peso. 14 O estudo SURMOUNT-3 compara a tirzepatide ao placebo em pacientes sem DM2, mas que têm obesidade ou excesso de peso com comorbidades associadas. quinze Após 36 semanas de uso de tirzepatide, os pacientes serão aleatoriamente designados para continuar o tratamento ou começar a usar um placebo no estudo SURMOUNT-4, que procurará determinar se a perda de peso é mantida por um período mais longo. 16 Estima-se que esses estudos SURMOUNT restantes sejam concluídos na primavera de 2023.
Segurança clínica
Os desfechos de segurança comuns nos estudos SURPASS incluíram eventos adversos, reações de hipersensibilidade, alterações médias no pulso, pressão arterial sistólica e diastólica e hipoglicemia. A tirzepatida não foi estudada em doentes com história de pancreatite ou gastroparesia, pelo que não se sabe qual o seu efeito em doentes que apresentem estas condições.
Assim como com outros agentes de AR GLP-1 existentes, os principais efeitos adversos em cada estudo SURPASS foram predominantemente relacionados ao GI, incluindo náusea, vômito, diarreia e diminuição do apetite. 6-10 Os eventos gastrointestinais foram maiores com doses mais altas de tirzepatide, mas foram geralmente leves a moderados em gravidade e transitórios; eles ocorreram principalmente durante o aumento da dose. Portanto, os pacientes devem começar com a dose mais baixa para garantir a tolerância antes de aumentá-la para um nível eficaz. Hipoglicemia, reações no local da injeção, reações de hipersensibilidade e pancreatite também ocorreram, mas foram muito menos comuns nos ensaios. MESA 2 resume os endpoints de segurança comuns de cada ensaio.
O SURPASS-4 também abordou a segurança CV por meio do desfecho composto de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), discutido mais adiante.
Impacto na Doença CV
Em todos os ensaios SURPASS, foram observados aumentos transitórios na frequência cardíaca, variando de 1 a 5 batimentos por minuto a mais no final do estudo; frequências cardíacas retornaram aos valores basais após a descontinuação do medicamento. 6-10 Diminuições nas pressões sanguíneas sistólica e diastólica médias foram observadas em todos os ensaios para tirzepatide. 6-10 A tirzepatida também demonstrou reduções nos lipídios em cada estudo SURPASS: diminuição dos triglicerídeos, aumento do HDL e diminuição do LDL. 6-10
O SURPASS-4 foi o primeiro dos estudos SURPASS a avaliar o impacto da tirzepatide em pacientes com risco CV elevado; 87% dos pacientes do estudo tinham história de doença CV. 9 Cento e nove pacientes do estudo experimentaram pelo menos um componente do endpoint MACE, com 5% no grupo tirzepatide e 6% no grupo insulina; os investigadores determinaram que não houve aumento do risco de MACE no grupo tirzepatide versus o grupo insulina. 9
Estudos adicionais sobre o impacto potencial da tirzepatide nos resultados CV estão em andamento. O estudo SURPASS-CVOT está estudando o efeito da tirzepatida em eventos CV em comparação com a dulaglutida e deve ser concluído em 2024. 17 Além disso, o estudo SUMMIT está estudando a eficácia e segurança do medicamento contra placebo em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e obesidade. 18
Advertências e Precauções Adicionais
Apesar de não ter sido estudada em humanos, a tirzepatida é contraindicada em indivíduos com história pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide ou síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2, pois foi constatado que desenvolveu tumores em ratos. 19 Além disso, embora pancreatite aguda e doença da vesícula biliar secundária à tirzepatide fossem raras nos estudos SURPASS, os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas desses problemas. 6-10.19
Como a tirzepatida é conhecida por causar efeitos adversos gastrointestinais, a desidratação é um resultado possível e pode subsequentemente causar lesão renal aguda. Ao adicionar tirzepatide a anti-hiperglicêmicos existentes, como meglitinidas, insulina ou sulfonilureias, as doses desses medicamentos podem precisar ser reduzidas para evitar hipoglicemia. Dado o efeito significativo da tirzepatida no trato GI, resultando em retardo do esvaziamento gástrico, a eficácia do contraceptivo oral pode ser reduzida. 19 O esvaziamento gástrico é maior após a primeira dose, portanto, se as pacientes optarem por permanecer em contraceptivos orais, recomenda-se que um método de barreira seja usado no primeiro mês de tratamento e durante as primeiras 4 semanas de qualquer aumento de dose subsequente.
Quando e como usar Tirzepatide
De acordo com os Padrões de Cuidados Médicos em Diabetes da American Diabetes Association, a seleção do primeiro medicamento para tratar o DM2 de um paciente é baseada em várias variáveis, incluindo comorbidades, fatores específicos do paciente e necessidades de gerenciamento. vinte Historicamente, o agente de primeira linha tem sido a metformina em conjunto com dieta e exercício. No entanto, padrões atualizados indicam que outros medicamentos, incluindo GLP-1 RAs, podem ser usados como terapia de primeira linha em pacientes com alto risco de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) e/ou doença renal crônica. vinte Além disso, se os pacientes tiverem indicações convincentes que incluam ASCVD ou doença renal estabelecida, um AR GLP-1 que exiba benefícios CV é recomendado como um dos tratamentos. vinte
Ao selecionar qualquer agente contendo GLP-1, dois fatores clínicos que normalmente vêm à mente são a redução da HbA1c e a perda de peso. Do ponto de vista do paciente, os efeitos colaterais e a via de administração também podem ser priorizados. Se um paciente já estiver em tratamento com GLP-1 RA, a adição de tirzepatide seria considerada uma duplicação da terapia. Se a tirzepatida for preferida, então o GLP-1 RA existente teria que ser descontinuado. Tal como acontece com a maioria dos RAs GLP-1 existentes, a tirzepatida é administrada como uma injeção SC uma vez por semana. Ele vem como uma caneta de autoinjeção de dose única pré-cheia de 0,5 mL com uma agulha oculta. Os pacientes começam com 2,5 mg uma vez por semana durante as primeiras 4 semanas e aumentam em 2,5 mg a cada 4 semanas para atingir as metas desejadas; a dosagem máxima disponível é de 15 mg. Não são necessários ajustes de dose para pacientes com insuficiência renal ou hepática. Tirzepatide é armazenado na geladeira antes do primeiro uso e pode ser mantido em temperatura ambiente por até 3 semanas. Após o uso, a caneta deve ser descartada em um recipiente apropriado para objetos cortantes.
O custo de 4 semanas de tirzepatide é de cerca de US$ 1.000 sem seguro. vinte e um O fabricante fornece um cartão de co-pagamento para pacientes com seguro privado para pagar tão pouco quanto $ 25 por mês. 22 Os pacientes inelegíveis incluem aqueles que têm seguro financiado pelo governo, como Medicare ou Medicaid. No momento da redação deste artigo, um programa de assistência ao paciente não parece estar disponível para pacientes sem seguro.
Conclusão
No cenário crescente da farmacoterapia do DM2, a tirzepatida provou ser um agente seguro e eficaz que atua nos receptores GIP/GLP-1 para reduzir a hiperglicemia. A tirzepatida demonstrou consistentemente eficácia na redução da HbA1c quando comparada com o braço comparador correspondente do estudo. Em todos os ensaios clínicos, a redução de peso foi dependente da dose: quanto maior a dose, maior a perda de peso. Os dados do estudo SURMOUNT-1 mostram uma promessa significativa para a tirzepatida como mais uma opção para tratar pacientes com obesidade ou excesso de peso, independentemente do status de DM2.
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