O papel emergente dos ARs GLP-1 na doença de Parkinson

Farmacêutica dos EUA . 2025;50(1):HS2-HS6.

RESUMO: A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa progressiva que decorre da deficiência de dopamina. À medida que a doença avança, os pacientes apresentam sintomas motores e não motores. As terapias atualmente disponíveis são úteis apenas para o controle sintomático e tendem a perder eficácia com o passar do tempo; no entanto, dados emergentes de estudos pré-clínicos em animais e ensaios clínicos de fase II mostram benefícios dos agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon na interrupção da progressão da DP. Além disso, estão em curso mais estudos de fase II e fase III para avaliar melhor o papel destes agentes na gestão da doença.

A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa que está principalmente ligada à degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância negra. Isto resulta numa deficiência de dopamina, levando a movimentos involuntários e incontroláveis, incluindo tremores, rigidez muscular e dificuldade de equilíbrio e coordenação. A DP é considerada uma doença progressiva, pois os sintomas pioram com o tempo. ^1.2 Quase 1 milhão de indivíduos nos Estados Unidos têm DP, com cerca de 90.000 novos casos diagnosticados todos os anos. Embora a idade típica de diagnóstico seja entre 55 e 65 anos, qualquer pessoa pode estar em risco de desenvolver DP. Embora a etiologia exata permaneça obscura, acredita-se amplamente que a DP resulta de uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Fatores contribuintes adicionais incluem envelhecimento e escolhas de estilo de vida. ²

Devido ao fato de a DP ser predominantemente uma doença associada à depleção de dopamina, as terapias atuais concentram-se em repor, imitar ou prevenir a degradação deste neurotransmissor. Essas abordagens proporcionam alívio sintomático aos pacientes com DP, aliviando os movimentos involuntários. No entanto, dada a natureza progressiva da DP, os sintomas tendem a piorar apesar do tratamento e, com o tempo, as terapias existentes começam a perder eficácia, mesmo em doses aumentadas. Dados preliminares promissores sugeriram que os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (ARs do GLP-1) têm um efeito neuroprotetor contra a DP, potencialmente retardando a progressão da DP e ajudando os pacientes a manter sua função motora.

Apresentação Clínica

A apresentação clínica da DP é normalmente categorizada em dois grupos principais: sintomas motores e sintomas não motores. TABELA 1 fornece exemplos dos dois tipos diferentes de sintomas.

Os sintomas mais comuns presentes na DP são sintomas motores. Na verdade, o diagnóstico clínico da DP requer a presença de bradicinesia acompanhada de pelo menos um outro sintoma motor, como tremor de repouso, rigidez muscular ou instabilidade postural. ²

Em geral, os sintomas motores pioram gradualmente com o tempo. Nos estágios iniciais, um tremor em uma extremidade superior em repouso, como o movimento de rolar um comprimido, costuma ser a queixa principal. Os pacientes também podem ter dificuldade para se levantar de uma cadeira, falar suavemente ou escrever de maneira muito pequena e comprimida. À medida que a doença progride, muitos sintomas motores passam de afetar um lado do corpo para ambos os lados, embora um lado possa permanecer mais gravemente afetado. A instabilidade postural, que é mais comum nos estágios avançados da DP, é um dos sintomas mais desafiadores, pois aumenta muito o risco de queda. Os pacientes podem desenvolver uma marcha parkinsoniana, caracterizada por uma postura inclinada para a frente e passos pequenos, mas rápidos, o que também aumenta o risco de queda. ¹

Os sintomas não motores são uma categoria separada de sintomas que os pacientes com DP podem apresentar e que não afetam o movimento, mas ainda assim têm impacto negativo. Isso inclui deterioração da saúde mental, problemas de memória, problemas sensoriais e sensações de dor. É importante que os profissionais rastreiem e avaliem constantemente os sintomas motores e não motores para ajustar adequadamente as terapias. ²

Tratamento

Infelizmente, a maior preocupação com a terapia atual é que não existem tratamentos eficazes para retardar ou interromper a progressão da doença. ³ Vários medicamentos, intervenções cirúrgicas, terapias e modificações no estilo de vida visam melhorar os sintomas motores e não motores para melhorar a qualidade de vida dos pacientes com DP. ¹ O tratamento deve ser iniciado quando a doença começa a interferir nas atividades da vida diária, no emprego ou na qualidade de vida. ²

A levodopa continua sendo a base para o tratamento da DP e é considerada o padrão ouro. Fornece o tratamento sintomático mais eficaz para a DP e pode ser usado como monoterapia ou em combinação com outros agentes. A levodopa oferece benefícios significativos na função motora, independência, qualidade de vida e longevidade; entretanto, seus efeitos terapêuticos eventualmente desaparecem e podem até causar complicações motoras, como flutuações e discinesias. ⁴ Para controlar ainda mais a DP, terapias complementares podem ser iniciadas, incluindo agonistas da dopamina (DAs), inibidores da monoamina oxidase B (MAO-B), catecol- O inibidores da -metiltransferase (COMT) e amantadina. ²

Os DAs incluem dois tipos, ergot e nonergot, e estes funcionam estimulando os receptores de dopamina. Os DAs de Nonergot incluem apomorfina, pramipexol, ropinirol e rotigotina. Eles são eficazes como monoterapia em pacientes mais jovens e naqueles com DP leve a moderada. Eles também podem ser usados ​​como complemento da levodopa para reduzir o tempo “off” em pacientes com complicações motoras. ² Esses agentes são úteis contra discinesia, distonia e flutuações motoras, mas apresentam maior risco de efeitos colaterais não motores, como sonolência, hipotensão postural, edema periférico e problemas neuropsiquiátricos, em comparação com a levodopa. ³ Os AD devem ser usados ​​de forma conservadora em pacientes idosos ou com problemas cognitivos ou demência, devido à maior probabilidade de desenvolver efeitos adversos intoleráveis. ²

Ergot DAs incluem cabergolina, bromocriptina e pergolida. Eles são como DAs não ergot, pois ajudam na discinesia e nas flutuações motoras, mas seu uso é limitado devido aos efeitos colaterais cardíacos, incluindo fibrose e alterações restritivas nas válvulas cardíacas. ³

Os inibidores da COMT, como entacapona, opicapona e tolcapona, e os inibidores da MAO-B, como selegilina, rasagilina e safinamida, atuam aumentando a duração da ação da levodopa com a inibição de suas respectivas enzimas. ³ São terapias complementares úteis para atenuar as flutuações motoras em pacientes tratados com carbidopa/levodopa. ²

A amantadina é um medicamento com mecanismo dopaminérgico incerto que serve como alternativa à levodopa em pacientes mais jovens com tremores proeminentes e risco de discinesia. Foi determinado que é possivelmente útil para o tratamento de sintomas motores. É útil no tratamento de discinesias, embora tenha se mostrado ineficaz no tratamento de flutuações motoras. ³ A amantadina é mais frequentemente usada como adjuvante no tratamento da discinesia induzida por levodopa e em pacientes que apresentam episódios “desligados”. ²

Outros medicamentos que podem ser usados ​​na DP são os anticolinérgicos. A benztropina e o triexifenidil são considerados eficazes contra tremores e, às vezes, sintomas distônicos; entretanto, seu uso é limitado devido ao desenvolvimento de eventos adversos anticolinérgicos intoleráveis, incluindo confusão, sonolência, comprometimento da memória, boca seca, constipação e alterações visuais. Os medicamentos anticolinérgicos devem ser evitados em pacientes idosos, pacientes com defeitos cognitivos preexistentes e naqueles com disfagia. ²

DM2 e PD

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) foi identificado como um fator de risco significativo para o desenvolvimento da DP. Uma meta-análise recente revelou que pacientes com DM2 têm um risco 34% maior de desenvolver DP em comparação com pacientes não diabéticos. ⁵ Acredita-se que a resistência à insulina seja um mecanismo subjacente crucial que liga estas duas doenças. A insulina desempenha um papel importante na manutenção da homeostase cerebral e na regulação de suas funções fisiológicas. Portanto, acredita-se que a resistência cerebral à insulina contribua para os processos neuropatológicos envolvidos na DP. A presença de resistência à insulina tem sido associada à disfunção mitocondrial, produção excessiva de espécies reativas de oxigênio e aumento da agregação de a-sinucleína. ⁶ Além disso, a resistência à insulina pode levar à degeneração da dopamina e à interrupção do metabolismo da glicose em diversas regiões do cérebro, exacerbando ainda mais a progressão da DP. ⁷

RAs e DP do GLP-1

Os RAs GLP-1 são tradicionalmente usados ​​no tratamento do DM2. Recentemente, seu uso se expandiu para indicações mais amplas devido aos seus benefícios comprovados em diversas condições, incluindo doenças cardiovasculares, doenças renais e obesidade. Atualmente, parece haver dados de apoio de que os AR do GLP-1 podem ter resultados benéficos em doenças neurodegenerativas, como a DP. Além de melhorar a resistência à insulina, um mecanismo hipotético na progressão da DP, estudos in vitro e in vivo mostraram que os AR do GLP-1 podem inibir muitas vias presentes na patogênese da DP. ⁷ Esses caminhos são mostrados em FIGURA 1 . Além dos ensaios em animais, existem dados clínicos que apoiam as propriedades neuroprotetoras dos AR do GLP-1. Um estudo de coorte indicou que pacientes diabéticos em uso de AR GLP-1 tinham menor probabilidade de desenvolver DP em comparação com aqueles que usavam outros medicamentos orais para redução da glicose. ⁸ Além disso, um pequeno número de ensaios clínicos e em animais destacaram os benefícios de ARs de GLP-1 individuais, incluindo exenatida e lixisenatida. ⁷

Estudos em animais com GLP-1 RA

Estudos pré-clínicos em animais sugerem que os AR do GLP-1 têm o potencial de melhorar a autofagia, proteger contra o estresse mitocondrial, aumentar a produção de dopamina, reduzir a perda neuronal e a desnervação terminal e melhorar a função motora. Alguns novos ARs de GLP-1, como PT302 e PT320, possuem dados que mostram que podem reduzir a discinesia induzida por levodopa e a degeneração dopaminérgica, sugerindo um potencial para terapia sinérgica com levodopa. Estudos também sugerem que a semaglutida, a lixisenatida e a liraglutida podem ser mais benéficas em comparação com a exenatida, especialmente na restauração da síntese de dopamina e na prevenção da degeneração dopaminérgica. ⁷

Exenatida e PD

A exenatida é o primeiro AR GLP-1 aprovado pelo FDA. É derivado da exendina-4, encontrada na saliva do monstro Gila. ⁹ O seu papel potencial na DP foi descoberto depois de estudos em animais terem demonstrado que a exenatida atravessou a barreira hematoencefálica em modelos de roedores e exerceu efeitos neuroprotetores. ¹⁰ Existem dois ensaios clínicos que avaliaram a eficácia da exenatida em retardar a progressão da DP.

O primeiro ensaio clínico foi um ensaio exploratório randomizado, simples-cego que avaliou o papel da exenatida em 44 participantes em tratamento dopaminérgico com efeitos de desgaste. Destes, 20 foram designados para receber 5 mcg de exenatida subcutânea duas vezes ao dia durante 1 mês, seguido de 10 mcg duas vezes ao dia durante 11 meses, enquanto 24 foram colocados no grupo controle. O endpoint primário foi a alteração da linha de base nas pontuações da Parte 3 da Movement Disorder Society – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) ao longo de 12 meses. A MDS-UPDRS Parte 3, uma escala de 132 pontos, mede o comprometimento motor parkinsoniano, com pontuações mais altas indicando piora da função. Aos 12 meses, os pacientes que receberam exenatida tiveram uma melhora média de 2,7 pontos, enquanto o grupo controle teve um declínio médio de 2,2 pontos, indicando uma diferença estatisticamente significativa de 4,9 pontos (IC 95%, 0,3-9,4; P = 0,037). Após uma fase de eliminação de 2 meses em que foi realizada a terapia com exenatida, os benefícios motores foram mantidos no acompanhamento; no entanto, notou-se que não houve impactos significativos em outros aspectos da DP, como sintomas não motores ou qualidade de vida. ¹⁰

O segundo ensaio clínico foi randomizado, duplo-cego, avaliando os benefícios da exenatida em 60 participantes. Neste caso, 31 participantes foram designados para receber 2 mg de exenatida subcutânea uma vez por semana, enquanto 29 participantes foram designados para o grupo controle. Foi utilizado um método semelhante ao do primeiro estudo, no qual os pacientes permaneceram em terapia por 48 semanas, seguido por um período de eliminação de 12 semanas. O desfecho primário foi a mudança nas pontuações do MDS-UPDRS Parte 3. Os resultados mostraram que os pacientes que receberam exenatida experimentaram um efeito positivo. Especificamente, os pacientes que receberam exenatida tiveram uma melhora média de 2,3 pontos em 48 semanas, enquanto o grupo controle teve um declínio médio de 1,7 pontos, com uma diferença de –4,3 pontos (IC 95%, –7,1 a –1,6; P = 0,0026). Os benefícios da terapia com exenatida foram mantidos após o período de eliminação de 12 semanas, durante o qual os pacientes que receberam exenatida tiveram uma retenção significativa da função motora em comparação com o grupo controle. Os efeitos adversos típicos dos AR do GLP-1 ocorreram em frequências semelhantes neste estudo, conforme relatado anteriormente em ensaios com pacientes com diabetes. ¹¹

Ambos os estudos ajudaram a destacar que os pacientes que tomaram exenatida mantiveram a função motora, enquanto o grupo controle apresentou deterioração da função motora ao longo de cerca de 1 ano, indicando que a exenatida tem algum benefício no atraso da progressão da DP.

Lixisenatida e PD

A lixisenatida é outro AR do GLP-1 indicado para o tratamento do DM2. Existe apenas um ensaio clínico para lixisenatida na DP, avaliando sua eficácia em retardar a progressão da incapacidade motora em pacientes em estágio inicial durante 12 meses, seguido por um período de eliminação de 2 meses. O estudo foi um ensaio randomizado, duplo-cego, que analisou 156 pacientes tratados com terapia dopaminérgica. Este estudo incluiu 78 pacientes que receberam 10 mcg de lixisenatida subcutânea uma vez ao dia durante 14 dias, seguidos de 20 mcg uma vez ao dia durante o restante do período de 12 meses, e 78 pacientes que receberam placebo. Os resultados mostraram que a lixisenatida não causou alterações significativas no escore MDS-UPDRS. Em contraste, no grupo placebo, as pontuações aumentaram aproximadamente 3 pontos. Esta descoberta sugere que o lixisenatido oferece alguns benefícios neuroprotetores, uma vez que as pontuações do MDS-UPDRS permaneceram estáveis ​​em comparação com o agravamento das pontuações no grupo placebo; no entanto, o uso de lixisenatida foi associado a mais efeitos colaterais gastrointestinais. Além disso, o estudo não conseguiu confirmar melhorias nos sintomas não motores com lixisenatida. Uma limitação deste estudo foi que ele envolveu participantes com estágios iniciais de DP, portanto, embora os dados sugiram que a lixisenatida pode retardar a progressão da doença, as aplicações são limitadas a pacientes nos estágios iniciais. ¹²

O papel do farmacêutico

Os farmacêuticos podem desempenhar um papel importante na educação dos pacientes com DP sobre o papel das terapias atuais para o tratamento de sintomas motores e não motores, bem como auxiliar na detecção ou manejo dos efeitos colaterais das terapias de DP, como discinesias induzidas por levodopa. Eles também podem aconselhar sobre vários tratamentos não farmacológicos que podem beneficiar os pacientes com DP, incluindo exercícios para melhorar o equilíbrio, a flexibilidade e a coordenação motora. ¹³

Embora as evidências sugiram que os AR do GLP-1 possam ter propriedades neuroprotetoras e retardar a progressão da doença, isso foi baseado em alguns pequenos estudos de fase II. Um ensaio maior de fase III, envolvendo centenas ou milhares de pacientes, seria ideal para confirmar esses benefícios. Notavelmente, vários ensaios clínicos de fase II e fase III em andamento estão examinando os efeitos da exenatida, exendina-4, semaglutida e dois medicamentos inovadores – PT320 e NLY01 – na progressão da DP. ⁷ Os farmacêuticos devem ser diligentes em manter-se atualizados com os benefícios emergentes dos AR do GLP-1, especialmente em novas indicações, como a DP, e acompanhar a divulgação de novos dados clínicos que destacam com mais confiança o papel dos AR do GLP-1 na DP. Entretanto, também podem aumentar a sensibilização para os dados clínicos existentes provenientes de pequenos estudos, ajudando os pacientes com DP a ter uma compreensão mais profunda das futuras terapias disponíveis.

Conclusão

A natureza neurodegenerativa progressiva da DP é um dos aspectos mais desafiadores no tratamento da DP. Embora as terapias atuais sejam frequentemente eficazes durante o início, elas tendem a perder eficácia com o passar do tempo e apenas fornecem controle dos sintomas sem abordar a natureza progressiva subjacente da doença. Os AR do GLP-1, como a exenatida e a lixisenatida, demonstraram benefícios no tratamento da patologia da DP em estudos com animais e ensaios clínicos de fase II, interrompendo a progressão e retardando o agravamento dos sintomas. Esta seria uma característica única que, se confirmada através de ensaios de fase III, poderá ter um impacto significativo no manejo clínico da DP. Os farmacêuticos devem manter-se atualizados sobre os dados emergentes dos ensaios clínicos para educar os pacientes sobre o papel potencial dos AR do GLP-1 na DP e fornecer recomendações aos prestadores de cuidados de saúde para melhorar o atendimento ao paciente.

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