Resumo de notícias sobre farmácias especializadas
farmácia americana . 2023;48(2):37-42.
Mudança de código genético leva a tipo comum de câncer de pulmão
Pesquisadores do Perlmutter Cancer Center da Universidade de Nova York (NYU) Langone Health identificaram um gene que impulsiona o desenvolvimento do segundo tipo mais comum de carcinoma de pulmão, oferecendo uma visão mais ampla sobre como a doença pode ser tratada.
Atualmente, não há terapia de primeira linha aprovada e direcionada para o carcinoma escamoso do pulmão (LUSC), um câncer que se forma nas camadas celulares que revestem o órgão e é responsável por 20% a 30% das mortes por carcinoma do pulmão. Um novo estudo publicado na Célula cancerosa , no entanto, descobriram que a exclusão de um gene chamado KMT2D fez com que células pulmonares normais (basais) cultivadas em culturas complexas chamadas organoides se transformassem em células LUSC.
Segundo os autores do estudo, KMT2D regula a atividade de genes que permitem a construção de proteínas tirosina fosfatases, enzimas que restringem os sinais encorajadores do crescimento celular enviados por outro conjunto de enzimas chamado receptor de tirosina quinase (RTKs). Dois RTKs, chamados EGFR e ERBB2, são conhecidos por participar da ativação anormal da via de sinalização RTK-RAS, na qual um interruptor molecular fica “preso no modo ligado”, fazendo com que as células se multipliquem continuamente como parte do câncer.
“Nosso estudo identifica KMT2D como um contribuinte fundamental para o desenvolvimento de cânceres escamosos de pulmão e oferece pistas vitais sobre como direcionar KMT2D -deficiente LUSC”, disse o autor correspondente Kwok-Kin Wong, MD, PhD, diretor da Divisão de Hematologia e Oncologia Médica da NYU Langone Health. “As mesmas mudanças genéticas que fazem com que o gene contribua para o câncer também criam tumores que são muito sensíveis às drogas existentes que têm como alvo um caminho relacionado”.
O novo estudo confirma evidências anteriores de que o KMT2D O gene codifica uma proteína (uma histona metiltransferase) que determina o grau em que os genes da tirosina fosfatase podem ser acessados pelo maquinário celular que tenta lê-los.
Dada a melhor compreensão dos mecanismos LUSC resultantes do novo estudo, a equipe de pesquisa optou por testar em camundongos do estudo uma combinação de duas drogas: o inibidor SHP2 SHP099 e o inibidor pan-ERBB afatinib. ERBB torna-se mais ativo por KMT2D falhas de sinalização, e a enzima SHP ativa a via RTK-RAS, assim como EGFR e ERBB2, que se tornam mais ativos pela falta de KMT2D . A equipe argumentou que as drogas experimentais projetadas para inibir o SHP também podem contrariar o efeito de KMT2D deficiência quando usado junto com o inibidor de ERBB.
Eles descobriram que a combinação retardou o crescimento do tumor pulmonar em camundongos com LUSC que foram projetados para não ter KMT2D bem como em tumores em camundongos derivados de tumores LUSC humanos com mutações KMT2D.
“Atualmente, vários inibidores de SHP2 estão sendo testados em ensaios clínicos, e o afatinibe já está disponível”, disse o autor co-correspondente Hua Zhang, MD, PhD, ex-instrutor do Departamento de Medicina da NYU Langone Health e agora professor assistente no Departamento of Medicine, Divisão de Hematologia e Oncologia, Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh e UPMC Hillman Cancer Center. “Nossas descobertas garantem o desenho de ensaios clínicos que testam essas terapias em KMT2D- pacientes deficientes com LUSC”.
Revelando o papel dos genes na resposta ao tratamento da obesidade
Uma pesquisa colaborativa entre a Universidade de Galway, na Irlanda, e a Brunel University London, no Reino Unido, descobriu que pacientes com obesidade grave e complicada respondem de maneira diferente a um programa de perda de peso baseado em seus genes.
O projeto GERONIMO estudou pacientes atendidos na clínica de obesidade do Galway University Hospital que estavam passando por um programa intensivo e de curto prazo de restrição alimentar supervisionada por médicos para tentar reverter alguns dos problemas médicos da obesidade grave.
Durante a pesquisa, os cientistas analisaram pequenas variações em centenas de genes que sabidamente estão associados à obesidade. Ao combinar informações dessas variações genéticas medidas, uma “pontuação de risco genético” foi calculada para seis características relacionadas à obesidade.
Francis Finucane, professor sênior da Escola de Medicina da Universidade de Galway e endocrinologista consultor dos Hospitais da Universidade de Galway, que liderou o estudo clínico, disse: “Estudos mecanicistas como esses, que nos ajudam a entender por que algumas pessoas respondem melhor do que outras à mesma intervenção, são muito importantes para fornecer tratamentos mais personalizados e eficazes para pessoas com obesidade.
“Sabemos que, em geral, a herdabilidade e a genética desempenham um papel enorme na influência do peso corporal e no risco de complicações relacionadas à obesidade, como diabetes, mas encontrar os genes responsáveis por esse risco tem sido um desafio”.
Alex Blakemore, professor de Genômica Humana na Brunel University London, disse: “Ninguém escolhe seus genes, então, como sociedade, precisamos reconhecer que, quando se trata de manter um peso saudável, o desafio é maior para algumas pessoas do que para outros. Este estudo revela apenas uma pequena parte da imagem de como nossos genes podem nos ajudar ou atrapalhar a alcançar nossos objetivos de saúde”.
O projeto GERONIMO envolveu 93 pacientes que foram acompanhados durante um programa de substituição de refeições. Seu índice de massa corporal médio no início do estudo era de 52 kg m -2 , o que significa que eles pesavam mais que o dobro de seu “peso saudável” máximo.
Os participantes perderam em média 16% do peso corporal, ou 21 kg, após 24 semanas. A pesquisa descobriu que o escore de risco genético “relação cintura quadril”, que mede a tendência genética de um indivíduo de manter a gordura central ou abdominal, foi associado a menor perda de peso após a intervenção.
Com relação aos próximos estágios da pesquisa, o Dr. Finucane disse: “Este trabalho é empolgante e importante porque é o primeiro estudo irlandês a demonstrar um efeito genético na resposta a um tratamento para obesidade.
“Os efeitos genéticos que encontramos aqui foram sutis, mas achamos que seria bom explorar isso mais a fundo, em estudos maiores e com diferentes tratamentos para obesidade, como terapia medicamentosa ou ‘cirurgia metabólica’.”
Previsão de placenta acreta por meio de painéis de sangue
Dos quase 4 milhões de nascimentos a cada ano nos Estados Unidos, cerca de 50.000 são marcados por complicações com risco de vida e até 900 resultam em morte materna durante o parto. Uma complicação importante, muitas vezes com risco de vida, é o espectro da placenta acreta (PAS), que representa uma ameaça tanto para a mãe quanto para o bebê. Atualmente, os casos de SAP são identificados por ultrassom, ressonância magnética e condições de confusão preditivas, mas esses métodos deixam entre 33% e 50% dos casos de SAP não detectados antes do parto.
Investigadores do Brigham and Women's Hospital (Brigham) em Boston, Massachusetts, iniciaram um estudo para criar um teste direcionado para prever o PAS durante a gravidez, preparando melhor os pacientes e médicos para o dia do parto. Ao estudar os painéis de proteínas de micropartículas (CMP) circulantes em mulheres grávidas, a equipe identificou cinco proteínas CMP exclusivas que podem prever o PAS já no segundo trimestre da gravidez. Seus resultados são publicados em Relatórios Científicos .
“A PAS contribui significativamente para a morbidade e mortalidade materna em todo o mundo”, disse a autora correspondente Hope Yu, MD, médica de medicina materno-fetal do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia de Brigham. “Antes do nosso estudo, até metade desses casos não podiam ser detectados antes do parto. Nosso estudo visa melhorar essa taxa de detecção usando um exame de sangue e, eventualmente, melhorar os resultados de saúde em todo o mundo”.
A placenta acreta, uma condição em que a placenta se fixa excessivamente na parede uterina, recebe a designação de “espectro” devido aos vários graus de penetração da placenta no corpo que podem ocorrer. Em alguns casos, a placenta se liga ao músculo uterino; em casos mais graves, a placenta se liga à parede uterina e a outros órgãos, como a bexiga. Existem duas complicações principais para pacientes com SAP: parto anormal da placenta após o nascimento e sangramento intenso. A identificação de casos de SAP antes do parto pode ajudar a reduzir e se preparar para tais complicações.
Para identificar o PAS precocemente, a equipe de Brigham olhou para as proteínas associadas aos CMPs. CMPs são minúsculas vesículas extracelulares que as células usam para se comunicar umas com as outras e foram estudadas extensivamente em outras disciplinas, pois fornecem um vislumbre do crosstalk celular. A equipe começou a estudar os CMPs na interface materno-fetal, com o objetivo de identificar um biomarcador PAS clinicamente útil e investigar os mecanismos CMP da patogênese do PAS. O objetivo principal da equipe era construir um painel de sangue para identificar gestações PAS.
A equipe conduziu um estudo de caso-controle aninhado com 35 pacientes com SAP e 70 pacientes de controle, todos diagnosticados retroativamente após o parto. Proteínas CMP foram isoladas e identificadas a partir de amostras de plasma de pacientes durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez. Em amostras coletadas de pacientes com 26 semanas de gravidez, cinco proteínas CMP distinguiram pacientes com SAP de pacientes de controle; com 35 semanas de gestação, quatro proteínas CMP distinguiram pacientes com SAP de pacientes de controle. Além disso, no segundo trimestre, a homeostase do ferro e a sinalização da eritropoetina foram super-representadas – uma tendência que revelou função imunológica anormal no terceiro trimestre.
O estudo identificou com sucesso cinco indicadores PAS de proteína CMP no segundo trimestre e quatro indicadores PAS de proteína CMP no terceiro trimestre, permitindo a predição segura de PAS bem antes do parto. Os autores observam que mais pesquisas e ensaios clínicos serão necessários para testar ainda mais a aplicabilidade do painel de proteínas. Os próximos passos incluem ampliar o tamanho da amostra do paciente e criar um teste comercial padronizado.
“É muito importante identificar esses casos antes do parto”, disse o Dr. Yu. “Se pudermos identificar um caso de SAP durante a gravidez, a paciente poderá fazer uma escolha potencialmente salvadora de dar à luz em um centro de parto terciário com profissionais especializados. Ter uma equipe multidisciplinar experiente ao seu lado durante um parto SAP pode fazer uma enorme diferença quando se trata de resultados de mortalidade e morbidade.”
“Este é mais um passo em direção ao pré-natal proativo e personalizado”, acrescentou Thomas McElrath, MD, PhD, autor sênior e também médico de Medicina Materno-Fetal do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia de Brigham. “No momento, os cuidados pré-natais muitas vezes assumem que todas as pessoas têm os mesmos riscos de complicações durante a gravidez. Ser capaz de personalizar e tornar o perfil de atendimento de cada paciente específico para suas necessidades é o objetivo final.”
AMD um fator de risco para infecção por COVID-19, doença grave
Evidências recentes sugerem que a degeneração macular relacionada à idade (AMD) é um fator de risco clínico para aumento do risco de infecção e mortalidade. Foi relatado que a DMRI confere maior risco de complicações graves da infecção por SARS-CoV-2, incluindo insuficiência respiratória e morte (25%), um risco maior que diabetes tipo 2 (21%) e obesidade (1%).
Considerando essas observações, pesquisadores da Escola de Medicina Chobanian & Avedisian da Universidade de Boston (BU) levantaram a hipótese de que a DMRI e o COVID-19 compartilham fatores de risco genéticos comuns e projetaram e executaram um estudo que identificou uma nova associação das duas doenças com variantes no PDGFB gene. Este gene codifica um fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), que tem um papel na formação de novos vasos sanguíneos e está envolvido nas alterações anormais dos vasos sanguíneos que ocorrem na DMRI. Os cientistas também descobriram que os resultados mais graves do COVID-19 estavam associados à DMRI, provavelmente decorrentes da predisposição genética à disfunção envolvendo proteínas do complemento, bem como a um nível mais alto de PDGF no soro sanguíneo.
“Nossas descobertas aumentam o corpo de evidências do aumento do risco de infecção e mortalidade por COVID-19 entre pacientes com DMRI. Nossa análise dá credibilidade a estudos clínicos relatados anteriormente que descobriram que aqueles com DMRI têm um risco maior de infecção por COVID-19 e doença grave, e que esse risco aumentado pode ter uma base genética ”, explicou a co-autora Lindsay A. Farrer, PhD , chefe de genética biomédica.
A equipe de pesquisa da BU conduziu uma pesquisa em todo o genoma de variantes associadas à AMD e a cada um dos três resultados do COVID-19 (taxa de infecção, doença crítica e hospitalização) usando grandes conjuntos de dados genéticos que continham dezenas de milhares de indivíduos. Esses conjuntos de dados foram previamente reunidos e estudados separadamente para fatores genéticos que contribuem para o risco de DMRI e para cada um dos resultados da doença COVID-19. Posteriormente, os pesquisadores analisaram dados publicamente disponíveis de pacientes com DMRI ou COVID-19 e grupos de controle para avaliar a associação de variantes em PDGFB com a atividade gênica. Finalmente, eles empregaram uma técnica analítica que lhes permitiu investigar relações causais entre PDGFB variantes genéticas, PDGFB concentração no sangue, DMRI e resultados de COVID-19.
De acordo com os pesquisadores, essas descobertas sugerem que a redução PDGFB a atividade gênica e a concentração sérica de PDGF podem reduzir a gravidade do COVID-19, principalmente entre os idosos. “Estratégias terapêuticas combinando terapia anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (um tratamento atual para DMRI que limita o crescimento de vasos sanguíneos no olho que pode prejudicar a visão) com antagonistas (medicamentos que se ligam a receptores) para bloquear a sinalização de PDGF foram consideradas até mesmo mais eficazes do que o tratamento único com VEGF e estão atualmente sob investigação em ensaios clínicos”, acrescentou o co-autor Manju L. Subramanian, MD, professor associado de oftalmologia.
Os pesquisadores acreditam que essa descoberta de fatores de risco genéticos compartilhados exigirá um tamanho de amostra maior para doenças críticas e hospitalizações para entender melhor a patologia compartilhada e os fatores de risco que contribuem para piorar os resultados clínicos em ambos os estados da doença. As descobertas apareceram online no Jornal de Medicina Clínica .
Estudo atribui ataxia de início tardio a causa genética
Um estudo publicado em O novo jornal inglês de medicina relata a identificação de uma causa genética previamente desconhecida de uma ataxia cerebelar de início tardio (LOCA), uma descoberta que pode melhorar o diagnóstico e abrir novos caminhos de tratamento para esta condição progressiva.
LOCA são um grupo heterogêneo de doenças neurodegenerativas que se manifestam na idade adulta com instabilidade. Uma a três em cada 100.000 pessoas em todo o mundo desenvolverá um LOCA. Até recentemente, a maioria dos pacientes com LOCA permanecia sem diagnóstico genético.
Uma equipe internacional liderada por Bernard Brais, neurologista e pesquisador do The Neuro (Montreal Neurological Institute-Hospital) da McGill University, e Stephan Züchner, da Miller School of Medicine da Universidade de Miami, em colaboração com neurologistas das universidades de Montreal e Sherbrooke , estudaram 66 pacientes de Quebec de diferentes famílias que tinham LOCA para o qual uma causa genética subjacente ainda não havia sido encontrada. Usando as tecnologias genéticas mais avançadas, a equipe descobriu que 40 (61%) dos pacientes carregavam a mesma nova variante causadora da doença no gene FGF14 , tornando-se a causa genética mais comum de LOCA em Quebec. Eles descobriram que um pequeno trecho de DNA repetitivo sofreu um grande aumento de tamanho em pacientes, um fenômeno conhecido como expansão de repetição.
Para confirmar suas descobertas iniciais, a equipe procurou colaboradores internacionais em Tübingen, Alemanha; Perth, Austrália; Londres, Reino Unido; e Bengaluru, na Índia. Eles descobriram que 10% a 18% dos pacientes LOCA nessas coortes independentes também carregavam o mesmo FGF14 erro. Esses resultados confirmaram que uma expansão repetida em FGF14 é uma das causas genéticas mais comuns de LOCA descritas até o momento.
Indo além da descoberta do gene, a equipe também estudou cérebros de pacientes falecidos e neurônios derivados de pacientes e descobriu que o erro causa diminuição da expressão do gene e de sua proteína.
Pacientes com um FGF14 LOCA relacionado à experiência de instabilidade (ataxia) geralmente começando em seus cinquenta anos. A doença pode começar com episódios curtos de ataxia que podem ser precipitados por exercícios e ingestão de álcool. Os problemas de coordenação tornam-se permanentes, em média por volta dos 59 anos. A doença geralmente progride lentamente e afeta o andar, a fala e a coordenação das mãos. Com o tempo, muitas vezes requer ajudas de locomoção. A condição é mais frequentemente transmitida de um pai afetado, embora possa aparecer em famílias sem histórico anterior de ataxia.
O FGF14 A sequência repetida GAA da mutação desperta muito interesse, uma vez que é idêntica àquela que causa a ataxia de Friedreich no FXN gene, a causa mais comum de ataxia autossômica recessiva em todo o mundo. Devido a essa semelhança, é possível que alguns dos novos tratamentos em desenvolvimento para a ataxia de Friedreich possam ser usados para tratar pacientes com expansão da FGF14 .
Este estudo também sugere que os pacientes podem se beneficiar da droga aminopiridina que já é comercializada para outras condições neurológicas. Isso é especialmente promissor, pois alguns pacientes com expansão FGF14 têm respondido bem a este tratamento.
“Isso abre as portas para um ensaio clínico dessa droga nesses pacientes”, disse o Dr. Brais. “É uma ótima notícia para os pacientes no Canadá e no mundo. Também possibilita testes genéticos para que pessoas e famílias possam chegar ao final de sua longa jornada diagnóstica”.
Estudo finlandês encontra centenas de novos genes
Resultados do estudo de pesquisa da FinnGen, publicado recentemente na Natureza , incluem fatores de risco genéticos previamente desconhecidos para muitas doenças debilitantes, facilitando potencialmente o desenvolvimento de novas terapias. O principal estudo da FinnGen descreve os resultados com base em 224.737 participantes de biobancos finlandeses. Depois de realizar análises genéticas abrangentes para mais de 1.900 doenças, os pesquisadores identificam quase 2.500 regiões genômicas que estão ligadas a pelo menos uma dessas doenças.
“Mesmo com menos da metade dos 500.000 participantes recrutados analisados nesta fase, este instantâneo de resultados descreve uma riqueza de importantes descobertas genéticas emergentes da FinnGen, incluindo novos riscos e variantes protetoras para doenças comuns e raras”, disse o diretor científico da FinnGen, Aarno. Palotie do Institute for Molecular Medicine Finland (FIMM), University of Helsinki.
Os autores do estudo comparam os resultados do FinnGen com descobertas genéticas anteriores para 15 doenças comuns previamente bem estudadas, como diabetes tipo 2, asma e doença de Alzheimer. Além de verificar a validade dos dados de registro, os pesquisadores mostram que a identificação de novas variantes de risco em FinnGen é possível com um número muito menor de pacientes em comparação com os maiores estudos genéticos específicos de doenças publicados.
“Os registros de saúde finlandeses, contendo dados de saúde e medicamentos ao longo da vida de um indivíduo, nos permitiram identificar casos de doenças com rapidez e precisão. Essa fenotipagem precisa, juntamente com a história da população finlandesa, é uma combinação muito poderosa para novas descobertas genéticas em uma ampla variedade de doenças”, disse Mitja Kurki, o primeiro autor do estudo do Broad Institute of MIT e Harvard e da Universidade de Helsinque. .
Entre essas variantes, os pesquisadores destacam 29 que se localizam em genes não previamente ligados a nenhuma doença. Um exemplo é uma variante em um gene chamado TNRC18 que predispõe à doença inflamatória intestinal e outras condições inflamatórias. Outros exemplos incluem variantes que aumentam o risco de hipotireoidismo, perda auditiva ou endometriose e variantes que oferecem proteção contra artrose, glaucoma ou doença cardíaca.
“Essas descobertas demonstram o poder das populações com gargalos para encontrar pontos de entrada na biologia de doenças comuns por meio de variantes bastante raras, mas com forte impacto biológico”, disse Mark Daly, diretor do FIMM da Universidade de Helsinque.
Uma limitação do estudo é que ele foi retrospectivo e observacional e não provou causa e efeito. Apenas sugere uma associação. O estudo também não incluiu pessoas que tomavam os medicamentos para esclerose múltipla siponimod, cladribina, ocrelizumabe, ofatumumabe ou rituximabe.
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