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Revisão de Novos Medicamentos 2022


Farmácia dos EUA. 2022;47(10):24-30.



Novas entidades moleculares (NMEs), conforme definido pela FDA, são novos medicamentos contendo como ingrediente ativo uma substância química comercializada pela primeira vez nos Estados Unidos. As seguintes descrições de NMEs aprovadas em 2021–2022 ( TABELA 1 ) detalham os perfis clínicos e farmacológicos básicos de cada novo medicamento, bem como as principais precauções e advertências. Também está incluído um breve resumo de dados selecionados de farmacocinética, reação adversa, interação medicamentosa e dosagem submetidos ao FDA em apoio ao Novo Pedido de Medicamento do fabricante. Esta revisão pretende ser objetiva e não avaliativa no conteúdo. As informações para cada NME foram obtidas principalmente de fontes publicadas antes da aprovação do FDA. A experiência demonstra claramente que muitos aspectos do perfil terapêutico de um NME não são detectados em estudos clínicos de pré-comercialização e surgem após o uso do medicamento na população em geral. Por exemplo, reações adversas não relatadas anteriormente tornam-se aparentes para alguns NMEs dentro de vários anos de sua comercialização. Alguns NMEs podem eventualmente adquirir pelo menos um aviso de caixa preta para reações adversas graves a medicamentos ou são retirados do mercado por razões de segurança que não foram reconhecidas no momento da aprovação. Portanto, embora esta revisão ofereça uma introdução a alguns novos medicamentos, é essencial que os profissionais estejam cientes das mudanças em seus perfis terapêuticos, conforme relatado na literatura farmacêutica e pelos pacientes.



Traloquinumabe-ldrm (Adbry, LEO)

Indicação e Perfil Clínico 1.2 : A FDA aprovou o tralokinumab-ldrm para o tratamento da dermatite atópica (DA) moderada a grave em adultos cuja doença não é bem controlada com medicamentos tópicos ou quando essas terapias não são aconselháveis. AD, também conhecido como Eczema atópico , é uma condição inflamatória crônica recidivante da pele caracterizada por pele seca, coceira (especialmente à noite) e manchas vermelhas a cinza-amarronzadas em várias partes do corpo. A incidência de DA aumentou quase três vezes nos países industrializados, afetando aproximadamente 15% a 20% das crianças e 1% a 3% dos adultos em todo o mundo. Tralokinumab-ldrm, o primeiro agente biológico aprovado para o tratamento da DA, funciona inibindo a interleucina (IL)-13, um mediador inflamatório chave nesta doença. Tralokinumab-ldrm pode ser usado com ou sem corticosteroides tópicos.



A aprovação deste medicamento foi baseada nos resultados de eficácia e segurança de três estudos de fase III multinacionais, duplo-cegos, controlados por placebo (ECZTRA 1, ECZTRA 2 e ECZTRA 3) que incluíram mais de 1.500 pacientes adultos. Os pacientes receberam injeções de traloquinumabe-ldrm 300 mg a cada duas semanas, isoladamente ou com corticosteroides tópicos. Os desfechos primários foram uma pontuação de Avaliação Global do Investigador de 0 ou 1 (IGA 0/1) na semana 16 e ³75% de melhora na Área de Eczema e Índice de Gravidade (EASI 75) na semana 16. Pacientes atingindo IGA 0/1 e/ou EASI 75 com tralokinumab-ldrm na semana 16 foram re-randomizados para tralokinumab-ldrm a cada 2 ou 4 semanas ou placebo por até 36 semanas. Na semana 16, mais pacientes com traloquinumabe-ldrm do que pacientes com placebo atingiram IGA 0/1 (38,9% vs. 26,2%) e EASI 75 (56,0% vs. 35,7%). Dos respondedores da semana 16, 89,6% e 92,5% daqueles que foram tratados com traloquinumabe-ldrm a cada 2 semanas e 77,6% e 90,8% daqueles que foram tratados com traloquinumabe-ldrm a cada 4 semanas, respectivamente, mantiveram IGA 0/1 e EASI 75 na semana 32. Entre os pacientes que não atingiram IGA 0/1 e EASI 75 com traloquinumabe-ldrm em 16 semanas, 30,5% e 55,8%, respectivamente, atingiram esses desfechos na semana 32.

Farmacologia e Farmacocinética 1.2 : Tralokinumab-ldrm é um anticorpo monoclonal G4 de imunoglobulina humana (Ig) que se liga especificamente à IL-13 humana e inibe sua interação com as subunidades alfa-1 e alfa-2 desse receptor. A IL-13, uma citocina tipicamente produzida por uma resposta imune tipo 2, promove a liberação de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e IgE implicadas na DA.

A biodisponibilidade absoluta de traloquinumabe-ldrm é estimada em 76%, com um tempo até a concentração plasmática máxima (T máximo ) de 5 a 8 dias após a administração. O volume de distribuição é estimado em 4,2 L. Tralokinumab-ldrm parece sofrer metabolismo peptídico. Tem meia-vida de 3 semanas e a depuração sistêmica é estimada em 0,149 L/dia.



Reações Adversas e Interações Medicamentosas 1.2 : Os eventos adversos comuns relatados com traloquinumabe-ldrm durante os ensaios clínicos incluíram eosinofilia, inflamação dos olhos e pálpebras, infecções do trato respiratório superior e reações no local da injeção. Os pacientes são aconselhados a relatar novos sintomas oculares ou agravamento, como conjuntivite ou ceratite, ao seu médico. Reações graves de hipersensibilidade – incluindo anafilaxia – e angioedema ocorreram, exigindo a descontinuação do medicamento. Tralokinumab-ldrm pode comprometer a eficácia das terapias anti-helmínticas; portanto, não deve ser iniciado ou continuado em pacientes com infecção helmíntica preexistente ou naqueles que se infectaram durante o tratamento. O uso de vacinas vivas deve ser evitado durante a terapia com traloquinumabe-ldrm.

Em termos de interações medicamentosas, observou-se um pequeno ensaio clínico avaliando os efeitos do traloquinumabe-ldrm na farmacocinética de midazolam (substrato CYP3A4), varfarina (substrato CYP2C9), omeprazol (substrato CYP2C19), metoprolol (substrato CYP2D6) e cafeína (substrato CYP1A2). sem alterações significativas na exposição (AUC ou C máximo ) dos substratos do CYP450 após múltiplas administrações de traloquinumabe em comparação com traloquinumabe-ldrm administrado isoladamente.

Dosagem e Administração 1.2 : Tralokinumab-ldrm está disponível em uma seringa pré-cheia de 150 mg/mL para injeção SC. A dosagem recomendada é uma dose inicial de 600 mg (quatro injeções de 150 mg), seguida de 300 mg (duas injeções de 150 mg) administradas a cada duas semanas. Após 16 semanas de tratamento, uma dose de 300 mg a cada 4 semanas pode ser considerada em pacientes com peso corporal <100 kg que atingem a pele clara ou quase limpa. Todas as vacinações adequadas à idade, conforme recomendado pelas diretrizes de imunização atuais, devem ser concluídas antes do início do tratamento.



Anifrolumabe-fnia (Saphnelo, AstraZeneca)

Indicação e Perfil Clínico 3.4 : Anifrolumabe-fnia é um antagonista do receptor de interferon tipo I (IFN) aprovado para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico (LES) moderado a grave em adultos recebendo terapia padrão. A segurança e eficácia do anifrolumabe-fnia foram estabelecidas em três ensaios clínicos multinacionais controlados por placebo: MUSE, TULIP-1 e TULIP-2. O MUSE foi um estudo de fase II cujos desfechos primários incluíram avaliação do SLE Responder Index (SRI-4) e redução sustentada de corticosteroides orais (OCS) medidos na semana 24. Um total de 305 pacientes foram randomizados 1:1:1 para receber anifrolumabe -fnia 300 mg, anifrolumabe-fnia 1.000 mg ou placebo. Os estudos de fase III TULIP-1 e TULIP-2 tiveram como resultado primário a melhora na atividade da doença avaliada em 52 semanas, medida pelo SRI-4 no TULIP-1 e pelo British Isles Lupus Assessment Group baseado no Composite Lupus Assessment (BICLA) em TULIP-2. Os resultados secundários de TULIP-1 e TULIP-2 incluíram a manutenção da redução de OCS, melhora na atividade cutânea do LES e taxa de exacerbação.

As taxas de resposta do BICLA na semana 52 foram relatadas em todos os três estudos, mas foram desfechos primários apenas no TULIP-2. A diferença nas taxas de resposta foi de 28,8% para MUSE, 17% para TULIP-1 e 16,3% para TULIP-2. As taxas de resposta SRI-4 na semana 52 foram de 24% para MUSE, 6% para TULIP-1 e 18,2% para TULIP-2. O anifrolumabe-fnia não demonstrou diferença estatisticamente significativa nas taxas de resposta no TULIP-1.



Farmacologia e Farmacocinética 3.4 : O anifrolumabe-fnia é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina (Ig) G1-kappa que se liga à subunidade 1 do receptor de IFN tipo I (IFNAR1), inibindo sua atividade. A redução da atividade dos IFNs do tipo I reduz seu papel na patogênese do LES. O anifrolumabe-fnia também atua na internalização do IFNAR1, reduzindo os receptores disponíveis. Esses mecanismos de ação resultam na redução da inflamação e dos processos imunológicos que contribuem para a patologia do LES.

O anifrolumabe-fnia exibe farmacocinética não linear na faixa de dose de 100 mg a 1.000 mg a cada 4 semanas, resultando em maior exposição à AUC à medida que a dose aumenta. O volume de distribuição no paciente típico com LES (69,1 kg) é estimado em 6,23 L. Com base na dosagem padrão, a depuração de anifrolumabe 300 mg IV a cada 4 semanas foi estimada em 0,193 L/dia.



Reações Adversas e Interações Medicamentosas 3.4 : As reações adversas mais comuns (>10%) com anifrolumabe-fnia foram infecções (70% dos pacientes), incluindo gripe, infecção do trato urinário, tuberculose, bronquite e (incidência de 34%) infecções do trato respiratório superior (ou seja, nasofaringite, faringite e sinusite). A incidência de infecções graves durante o tratamento foi de 5%. Atualmente, os dados sobre o uso de anifrolumabe-fnia na gravidez humana são limitados e insuficientes para informar sobre o risco associado ao medicamento de defeitos congênitos graves, aborto espontâneo ou desfecho materno ou fetal adverso. Sabe-se que os anticorpos monoclonais IgG são transportados ativamente pela placenta à medida que a gravidez progride; portanto, a exposição fetal ao anifrolumabe-fnia pode ser maior durante o terceiro trimestre.

A única contraindicação relatada com anifrolumabe-fnia é hipersensibilidade grave (por exemplo, anafilaxia) ao anifrolumabe ou a qualquer componente de sua formulação. As reações adversas clinicamente notáveis ​​preocupantes são infecções graves, reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia e malignidade. Até o momento, nenhum estudo formal de interação medicamentosa foi realizado.



Dosagem e Administração 3.4 : O anifrolumabe-fnia é fornecido como um frasco de dose única contendo 300 mg/2 mL (150 mg/mL). A dosagem recomendada é de 300 mg administrados por infusão intravenosa durante 30 minutos. Antes da administração, o anifrolumabe-fnia deve ser diluído com cloreto de sódio a 0,9%, USP, usando técnica asséptica. Um volume de 2 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9% é retirado de uma bolsa de infusão de 100 mL e 2 mL de anifrolumabe-fnia são adicionados com mistura suave para igualar um volume total de 100 mL. A solução para perfusão deve ser administrada imediatamente após a preparação durante um período de 30 minutos através de uma linha de perfusão contendo um filtro em linha estéril de baixa ligação a proteínas de 0,2 ou 0,22 mícron. Após a conclusão da infusão, a linha deve ser lavada com 25 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP.

Daridorexant (Quviviq, Idorsia)

Indicação e Perfil Clínico 5.6 : Daridorexant foi aprovado para o tratamento de adultos com insônia caracterizada por dificuldade no início do sono e/ou manutenção do sono. A insônia, o distúrbio do sono mais comum (ocorrendo em mais de 30% dos adultos norte-americanos), é definida como dificuldade em obter sono suficiente e insatisfação com o sono combinado com um impacto negativo significativo na função diurna. A insônia crônica é considerada dificuldade em iniciar e/ou manter o sono pelo menos 3 noites/semana por pelo menos 3 meses. A insônia, que parece resultar da hiperatividade das áreas do cérebro associadas à vigília, tem efeitos significativos no humor, no nível de energia e na capacidade de concentração do paciente. Além disso, a insônia de longo prazo está associada a graves condições de saúde, como distúrbios psiquiátricos, doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2, abuso de substâncias e demência.

A eficácia do daridorexant foi avaliada em dois estudos igualmente randomizados, multicêntricos, controlados por placebo: Estudo 1 e Estudo 2. Um total de 1.854 indivíduos com insônia conforme definido pela Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais , 5ª edição, receberam daridorexant ou placebo uma vez ao dia à noite por 3 meses. O estudo 1 atribuiu 930 indivíduos a daridorexant 25 mg, daridorexant 50 mg ou placebo; O estudo 2 atribuiu 924 indivíduos a daridorexant 25 mg, daridorexant 10 mg ou placebo. No final do período de tratamento de 3 meses, ambos os estudos incluíram um período de 7 dias sem placebo, após o qual os indivíduos poderiam entrar em um estudo de extensão. Um total de 600 indivíduos foram tratados por pelo menos 6 meses; destes, 373 foram tratados por pelo menos 12 meses. Os desfechos primários de eficácia para ambos os estudos foram a mudança da linha de base para os meses 1 e 3 na latência para o sono persistente (LPS, tempo para indução do sono) e despertar após o início do sono (WASO, manutenção do sono), medido objetivamente por polissonografia em um laboratório do sono. No Estudo 1, daridorexant 25 mg e daridorexant 50 mg mostraram melhorias estatisticamente significativas em relação ao placebo em LPS e WASO e no tempo total de sono autorrelatado (sTST) no mês 1 e no mês 3. A dose de 50 mg também demonstrou redução significativa no período diurno sonolência versus placebo – conforme medido pela pontuação do domínio sonolência do Questionário de Sintomas e Impactos Diurnos da Insônia 7 – nos meses 1 e 3, um desfecho secundário importante. No Estudo 2, a dose de 25 mg mostrou uma melhora estatisticamente significativa em relação ao placebo em WASO e sTST nos meses 1 e 3, mas a dose de 10 mg não.

Farmacologia e Farmacocinética 5.6 : Orexina A e orexina B são neuropeptídeos secretados por neurônios, principalmente no hipotálamo lateral. Esses neuropeptídeos provocam seus efeitos ligando-se e ativando dois receptores acoplados à proteína G (GPCRs): receptor de orexina tipo 1 e receptor de orexina tipo 2 (OX1R, OX2R). As vias do receptor de orexina desempenham papéis reguladores vitais em muitos processos fisiológicos, incluindo o ritmo sono-vigília. Daridorexant ( FIGURA 1 ) é benzimidazol-pirrolidina projetado para funcionar como um antagonista duplo em OX1R e OX2R, suprimindo assim a atividade promotora de vigília da orexina A e orexina B.

A biodisponibilidade oral do daridorexant é de 62%, e as concentrações plasmáticas máximas ocorrem dentro de 1 a 2 horas (T máximo ). O daridorexant tem um volume de distribuição de 31 L e está 99,7% ligado às proteínas plasmáticas. O daridorexant sofre metabolismo extenso, principalmente pelo CYP3A4 (89%). A principal via de excreção é pelas fezes (57%); uma fração menor é excretada na urina (28%), principalmente como metabólitos. A meia-vida terminal do daridorexant é de aproximadamente 8 horas. A rápida absorção do daridorexant para o início do sono, bem como seu perfil de depuração resultando em 80% de eliminação após uma noite de sono, podem minimizar os efeitos residuais.

Reações Adversas e Interações Medicamentosas 5.6 : As reações adversas mais comuns associadas ao daridorexant em ensaios clínicos (>5% e superior ao placebo) foram cefaleias e sonolência ou fadiga. O rótulo do produto também inclui um aviso sobre o agravamento da depressão e pensamentos suicidas, bem como comportamentos de sono complexos, incluindo sonambulismo, dirigir dormindo e participar de outras atividades enquanto não está totalmente acordado (por exemplo, preparar/comer alimentos, fazer ligações telefônicas, fazer sexo) . Os pacientes devem entrar em contato com seu médico imediatamente se apresentarem algum desses efeitos adversos. Alucinações e paralisia do sono (incapacidade temporária de se mover ou falar) com duração de vários minutos podem ocorrer quando o paciente está adormecendo ou acordando. Daridorexant é contraindicado em pacientes com narcolepsia.

Não há dados disponíveis sobre o uso de daridorexant em mulheres grávidas para determinar os riscos associados ao medicamento de grandes defeitos congênitos, aborto espontâneo ou outros resultados maternos ou fetais adversos. Em estudos de reprodução em animais, o daridorexant não causou toxicidade fetal em doses até oito a 10 vezes a dose humana máxima recomendada. Não existem dados sobre a presença de daridorexant no leite humano, efeitos no lactente ou efeitos na produção de leite, mas a droga e seus metabólitos foram detectados no leite de roedores lactantes. Portanto, bebês potencialmente expostos ao daridorexant através do leite materno devem ser monitorados quanto à sedação excessiva. Daridorexant é uma substância controlada pelo governo federal porque pode ser abusada e pode levar à dependência.

Dosagem e Administração 5.6 : Daridorexant é fornecido em comprimidos revestidos por película de 25 mg e 50 mg para administração oral. A dosagem recomendada é de 25 mg a 50 mg uma vez por noite, tomada 30 minutos antes de ir para a cama e com pelo menos 7 horas restantes antes do despertar planejado. O início do sono pode ser retardado se o daridorexant for tomado com ou logo após uma refeição. Daridorexant não deve ser tomado com outros depressores do sistema nervoso central ou álcool. Os pacientes também devem ser aconselhados a evitar dirigir, operar máquinas pesadas ou realizar qualquer atividade que exija pensamento claro enquanto ainda experimentam os efeitos da droga. Em pacientes com insuficiência hepática moderada, a dose máxima recomendada é de 25 mg não mais do que uma vez por noite. Daridorexant não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave. O uso concomitante de daridorexant com inibidores potentes do CYP3A4 deve ser evitado e a dose deve ser limitada a 25 mg em pacientes em terapia concomitante com inibidores moderados do CYP3A4. O uso concomitante de daridorexant com indutores moderados a fortes do CYP3A4 também deve ser evitado.

Aducanumab-avwa (Aduhelm, Biogen)

Indicação e Perfil Clínico 7,8 : O aducanumab-avwa é um anticorpo direcionado para o beta-amiloide (AB) indicado para o tratamento da doença de Alzheimer e é o primeiro novo tratamento para esta doença desde 2003. A aprovação foi concedida sob o processo de aprovação acelerado usado para medicamentos que fornecem um efeito significativo vantagem terapêutica sobre os tratamentos existentes para uma doença grave ou com risco de vida. A aprovação continuada para esta indicação depende da verificação do benefício clínico em ensaios confirmatórios. A doença de Alzheimer, um distúrbio cerebral irreversível, debilitante e progressivo que afeta 6,2 milhões de americanos, corrói lentamente a memória, o pensamento e, eventualmente, a capacidade de realizar até mesmo tarefas simples. Embora a causa específica não seja totalmente conhecida, a doença de Alzheimer é caracterizada por alterações cerebrais, incluindo placas amilóides e emaranhados neurofibrilares (tau), que resultam na perda de neurônios em regiões críticas do cérebro que regulam a memória e o pensamento. As terapias atualmente disponíveis tratam apenas os sintomas da doença, mas o aducanumab-avwa é o primeiro agente que visa e altera o suposto processo subjacente à doença de Alzheimer.

A aprovação acelerada do aducanumab-avwa foi baseada nos resultados de três estudos duplo-cegos, controlados por placebo e de variação de dose que incluíram um total de 3.482 pacientes com comprometimento cognitivo leve ou estágio de demência leve da doença de Alzheimer. Os estudos, conhecidos como EMERGE (Estudo 1), ENGAGE (Estudo 2) e PRIME (Estudo 3), usaram tomografia por emissão de pósitrons para quantificar a placa AB em regiões cerebrais implicadas na patologia da doença de Alzheimer versus regiões cerebrais não envolvidas na doença. Os pacientes que receberam aducanumab-avwa tiveram reduções significativas dependentes da dose e dependentes do tempo na placa AB (59%-71% em todos os estudos), enquanto os controles não tiveram redução da placa AB. Até o momento, não há dados de segurança ou eficácia sobre o início do tratamento com aducanumab-avwa em estágios anteriores ou posteriores da doença de Alzheimer.

Farmacologia e Farmacocinética 7,8 : Aducanumab-avwa é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina humana gama (IgG) 1 que é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica para direcionar e ligar seletivamente oligômeros solúveis agregados e conformações de fibrilas insolúveis de placas AB no cérebro. Estudos bioquímicos mostraram que o aducanumab-avwa se liga seletivamente a um epítopo linear formado pelos aminoácidos AB 3 a 7, minimizando assim as interações com outras proteínas. Com base na afinidade monovalente fraca, cinética de ligação rápida e forte avidez por agregados ricos em epítopos, o aducanumab-avwa demonstrou discriminar entre monômeros AB e agregados oligoméricos ou fibrilares.

As concentrações de estado estacionário de aducanumab-avwa são alcançadas em 16 semanas de doses repetidas com um regime a cada 4 semanas. A concentração máxima (C máximo ), através da concentração (C min ) e a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo no estado de equilíbrio aumentam de maneira proporcional à dose ao longo da faixa de dosagem padrão (1-10 mg/kg a cada 4 semanas). O volume de distribuição estimado no estado de equilíbrio é de 9,6 L. Semelhante à IgG endógena, presume-se que o aducanumab-avwa seja hidrolisado em pequenos peptídeos e, eventualmente, aminoácidos, por vias catabólicas de proteínas. A meia-vida terminal do aducanumab-avwa é de cerca de 25 dias. Não foram relatados estudos avaliando a farmacocinética em pacientes com insuficiência renal ou hepática, mas não se espera que a droga sofra eliminação renal ou metabolismo hepático. Variações no peso corporal, idade, sexo e raça podem resultar em exposição alterada à droga, mas não foram encontrados para afetar significativamente a resposta clínica.

Reações Adversas e Interações Medicamentosas 7,8 : As reações adversas mais comumente relatadas com aducanumab-avwa incluem anormalidades de imagem relacionadas à amiloide (ARIA); dor de cabeça; quedas; diarréia; e confusão, desorientação e estado mental alterado. O rótulo do produto inclui um aviso para ARIA, que geralmente se apresenta como um inchaço temporário de partes do cérebro; este efeito geralmente desaparece com o tempo e não é conhecido por causar sintomas. No entanto, alguns pacientes do estudo com ARIA relataram dor de cabeça, confusão, tontura, alterações na visão ou náusea atribuída ao aducanumab-avwa. Raramente, o uso de aducanumab-avwa foi associado a reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema e urticária.

Dosagem e Administração 7,8 : Aducanumab-avwa é fornecido como uma solução estéril e sem conservantes para injeção intravenosa em frascos de dose única de 170 mg/1,7 mL (100 mg/mL) e 300 mg/3 mL (100 mg/mL). Após uma titulação inicial (mais de 6 semanas), a dose recomendada é de 10 mg/kg por infusão intravenosa durante aproximadamente 1 hora a cada 4 semanas, com pelo menos 21 dias de intervalo. A titulação inicial envolve a administração de doses de 1 mg/kg para as infusões 1 e 2; doses de 3 mg/kg para as infusões 3 e 4; e doses de 6 mg/kg para perfusões 5 e 6. Não estão previstos ajustes de dose para insuficiência renal ou hepática.

Oteseconazol (Vivjoa, Mycovia)

Indicação e Perfil Clínico 9.10 : Oteseconazol é o primeiro e único medicamento indicado especificamente para reduzir a incidência de candidíase vulvovaginal recorrente (RVVC) em mulheres com histórico de RVVC sem potencial reprodutivo. Seu uso é contraindicado em gestantes e lactantes. A RVVC, comumente conhecida como infecção crônica por fungos, é definida como três ou mais episódios agudos sintomáticos de infecção por fungos em um período de 12 meses. Os sintomas incluem coceira vaginal, ardor, irritação e inflamação, e algumas pacientes apresentam corrimento vaginal anormal e dor ao urinar ou relação sexual. Estima-se que 75% das mulheres adultas terão pelo menos uma infecção por fungos na vida e aproximadamente 50% apresentarão recorrência; dessas mulheres, até 90% desenvolverão RVVC. A FDA concedeu as designações de oteseconazol Fast-Track e Qualified Infectious Disease Product.

Oteseconazol foi aprovado com base em dados de eficácia de três ensaios clínicos de fase III, incluindo 875 pacientes de 232 locais em 11 países. Nos dois estudos globais VIOLET, 93% a 96% das mulheres com RVVC que receberam oteseconazol não tiveram recorrência no período de manutenção de 48 semanas; em contraste, 57% a 61% dos receptores de placebo não apresentaram recorrência. No estudo ultraVIOLET sediado nos EUA, 89,7% das mulheres com RVVC que receberam oteseconazol eliminaram sua infecção inicial por fungos e não tiveram recorrência durante o período de manutenção de 50 semanas, enquanto 57,1% daquelas que receberam fluconazol e placebo não tiveram recorrência.

Farmacologia e Farmacocinética 9.10 : Oteseconazol ( FIGURA 2 ) é um novo derivado antifúngico do tetrazol que inibe a 14-alfa-desmetilase (CYP51), uma enzima fúngica que catalisa uma etapa inicial na biossíntese do ergosterol essencial do fungo esterol. Além disso, a inibição da 14-alfa-desmetilase resulta no acúmulo de esteróis 14-metilados, que são tóxicos para os fungos. Devido à incorporação de um grupo de ligação ao metal tetrazol em sua estrutura, o oteseconazol tem afinidade reduzida para enzimas CYP humanas e, presumivelmente, melhores perfis de reação adversa e interação medicamentosa.

O tempo para atingir o pico das concentrações plasmáticas de oteseconazol está na faixa de 5 a 10 horas. A administração com uma refeição com alto teor de gordura e alto teor calórico aumentou a C máximo e AUC 0-72h em 45% e 36%, respectivamente, mas não foram observadas diferenças significativas com uma refeição com baixo teor de gordura e baixa caloria. O volume de distribuição do oteseconazol é de aproximadamente 423 L, e o fármaco é >99% ligado às proteínas plasmáticas. Estudos em animais indicam que as exposições ao oteseconazol no tecido vaginal são comparáveis ​​às exposições plasmáticas. Oteseconazol não sofre metabolismo significativo. Aproximadamente 56% da dose oral é excretada nas fezes por via biliar e 26% é excretada na urina. A meia-vida terminal mediana do oteseconazol é de aproximadamente 138 dias.

Reações Adversas e Interações Medicamentosas 9.10 : As reações adversas mais frequentemente relatadas foram dor de cabeça e náusea, que ocorreram em 7,4% e 3,6%, respectivamente, dos participantes do estudo. As reações adversas relatadas em <2% dos pacientes em ensaios clínicos incluíram dispepsia, fogachos, disúria, distúrbios do sistema reprodutivo (menorragia, metrorragia, irritação vulvovaginal) e aumento da creatina fosfoquinase no sangue. Oteseconazol foi encontrado para causar dano fetal em estudos com animais; portanto, é contra-indicado em mulheres com potencial reprodutivo, bem como em mulheres grávidas e lactantes devido aos riscos potenciais para o feto ou lactente. Oteseconazol também é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao medicamento.

Oteseconazol é um inibidor da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), e o uso concomitante com substratos de BCRP, como a rosuvastatina, pode aumentar a exposição do substrato, aumentando o risco de reações adversas associadas a esses agentes. Portanto, recomenda-se que as doses iniciais e de manutenção mais baixas efetivas de um substrato de BCRP sejam usadas se for administrado concomitantemente com oteseconazol, e o paciente deve ser monitorado quanto a reações adversas.

Dosagem e Administração 9.10 : Oteseconazol está disponível em cápsulas de gelatina dura de 150 mg para administração oral. Existem dois regimes de dosagem recomendados: 1) oteseconazol isolado e 2) oteseconazol mais fluconazol. O rótulo do produto fornece esquemas de dosagem detalhados para esses regimes. Não são recomendados ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada ou insuficiência hepática leve; no entanto, o oteseconazol não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave ou doença renal terminal (com ou sem diálise) ou naqueles com insuficiência hepática moderada ou grave.

REFERÊNCIAS

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