Síndrome Antifosfolípide e seu manejo
Farmacêutica dos EUA. 2024;49(2):38-44.
RESUMO: A síndrome antifosfolipídica (SAF) é uma doença autoimune caracterizada por trombose ou morbidade na gravidez associada à persistência de anticorpos antifosfolípides. Os anticorpos que contribuem para o diagnóstico de SAF são o anticoagulante lúpico, os anticorpos anticardiolipina e os anticorpos anti-beta-2 glicoproteína I. Em 2023, o Colégio Americano de Reumatologia e a Aliança Europeia de Associações de Reumatologia publicaram em conjunto critérios de classificação atualizados para APS. O manejo envolve identificar e mitigar os fatores de risco de trombose. Os antagonistas da vitamina K são o tratamento padrão; o uso da aspirina é controverso e depende do perfil de risco do paciente. O uso direto de anticoagulantes orais geralmente não é recomendado, com base em evidências limitadas. Mais pesquisas são necessárias para estabelecer recomendações terapêuticas para SAF.
A síndrome antifosfolipídica (SAF) é uma síndrome clínica autoimune caracterizada por trombose venosa ou arterial e/ou morbidade na gravidez associada a evidências laboratoriais persistentes de anticorpos antifosfolípides (aPLs). 1 Pode estar associada a outras doenças autoimunes sistêmicas, como o lúpus eritematoso sistêmico (LES), mas também pode ocorrer isoladamente como SAF primária. A SAF pode ser ainda caracterizada de acordo com o tipo de manifestação clínica (trombótica ou obstétrica), mas ambas podem estar presentes em alguns casos. 2 O termo SAF trombótica descreve SAF envolvendo a presença de trombose venosa, arterial ou microvascular. APS Obstétrica é definida como SAF caracterizada por abortos precoces recorrentes, perda fetal após 10 semanas de gestação, restrição de crescimento intrauterino ou pré-eclâmpsia grave. Em casos raros, uma condição com risco de vida conhecida como APS catastrófico , que consiste em trombose de múltiplos órgãos, pode ocorrer. 3
Anticorpos Antifosfolípides
aPLs são um grupo heterogêneo de anticorpos direcionados contra fosfolipídios e proteínas de ligação a fosfolipídios. Em alguns casos, os aPLs podem desenvolver-se em condições diferentes da SAF, como em resposta a infecções. 4 Os APLs podem ser transitórios ou persistentes (ou seja, presentes em 2 ocasiões, ocorrendo com 12 semanas de intervalo). 2 Em alguns pacientes, os aPLs frequentemente estão ligeiramente elevados, mas em um nível tão baixo que não são considerados clinicamente significativos e não indicam que o paciente tenha SAF. Para ser clinicamente significativa, a avaliação do aPL deve seguir as diretrizes para métodos de teste e usar testes validados, os resultados devem permanecer persistentemente positivos em dois momentos separados (com 12 semanas de intervalo) e os títulos devem ser suficientes. 4
Os três anticorpos que contribuem para o diagnóstico de SAF são o anticoagulante lúpico (LA), os anticorpos anticardiolipina (aCLs) e os anticorpos anti-beta-2 glicoproteína I (aB2GPI). O tipo de aPL, o título de aPL, a persistência e a presença de múltiplos tipos (duplo ou triplo vs. único) compõem o perfil de aPL, que é importante para determinar o risco de eventos trombóticos e obstétricos e, portanto, o tratamento. 3
Patogênese
Pensa-se que os eventos iniciais para a indução de anticorpos contra proteínas de ligação a fosfolipídios são infecções, estresse oxidativo e grandes estresses físicos (por exemplo, cirurgia, trauma). Esses contribuintes parecem induzir aumento da apoptose das células endoteliais dos vasos e subsequente exposição de fosfolipídios. A ligação dos fosfolipídios às proteínas séricas (por exemplo, B2GPI, protrombina) leva à formação de neoantígenos e desencadeia a indução de antifosfolipídios. A ligação de antifosfolípidos às células endoteliais rompidas resulta no início da coagulação intravascular e na formação de trombos. Outros mecanismos propostos para eventos trombóticos e complicações obstétricas relacionadas à SAF incluem a ativação de neutrófilos do complemento e um desequilíbrio entre os interferons tipo I e III. 5
Epidemiologia
A incidência de SAF é estimada em aproximadamente cinco casos por 100.000 pessoas por ano, e sua prevalência na população em geral é estimada em 40 a 50 por 100.000. APLs ocorrem em 1% a 5% da população em geral e sua prevalência aumenta com a idade. 4 Os aCLs estão presentes em 10% dos doadores de sangue saudáveis, mas <1% deles ainda são positivos 1 ano após o teste. 2 Embora um terço dos pacientes com LES e outras doenças autoimunes possuam esses anticorpos, apenas 5% a 10% deles desenvolvem SAF. 5
Manifestações clínicas
As características clínicas comuns da SAF incluem complicações obstétricas e trombose venosa, arterial ou microvascular. Os eventos arteriais mais comuns em pacientes com SAF são acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório. Pacientes com tromboembolismo venoso (TEV) frequentemente apresentam trombose venosa profunda de membros inferiores, embolia pulmonar ou ambos. As manifestações não trombóticas incluem valvopatia, livedo reticular ou racemoso, nefropatia, trombocitopenia, anemia hemolítica e disfunção cognitiva. 2 Pacientes positivos para aPLs podem apresentar-se sem sintomas. Esses pacientes são frequentemente identificados durante a avaliação de doenças autoimunes sistêmicas, aborto espontâneo precoce, tempo elevado de tromboplastina parcial ativada ou resultado falso-positivo de um teste de sífilis. 2
Diagnóstico
O diagnóstico de SAF baseia-se na presença de 1 manifestação clínica no contexto de aPLs persistentemente positivos. Para confirmar a persistência, o teste laboratorial deve ser positivo em duas ocasiões distintas, com intervalo de 12 semanas. Conforme discutido acima, os resultados do teste aPL devem ser interpretados com cautela, pois nem todos os pacientes com teste aPL positivo apresentam SAF. A SAF é diagnosticada com base na avaliação cuidadosa de problemas de saúde clinicamente relevantes, perfil de APL clinicamente significativo e fatores de risco adicionais para trombose. 6 Deve-se notar que os critérios de classificação (discutidos abaixo) são usados para identificar coortes homogêneas para fins de pesquisa; os critérios diagnósticos destinam-se a identificar todos os pacientes com um determinado distúrbio, independentemente de apresentações clínicas incomuns. 2
Classificação
Em 2023, o Colégio Americano de Reumatologia (ACR) e a Aliança Europeia de Associações de Reumatologia (EULAR) publicaram em conjunto critérios de classificação atualizados para SAF. A classificação da SAF baseava-se anteriormente nos critérios de Sapporo, publicados em 1999 e revisados em 2006. Desde a revisão de 2006, os avanços levaram a uma melhor compreensão da SAF, incluindo uma melhor caracterização das manifestações clínicas não trombóticas associadas ao aPL, identificação do papel desempenhado pelos fatores de risco tradicionais de trombose em pacientes positivos para aPL e estratificação de risco pelo perfil de aPL. Além disso, os critérios revistos de Sapporo foram criticados por não incorporarem definições baseadas em evidências. A classificação ACR/EULAR de 2023 inclui definições de critérios clínicos e laboratoriais e definições de perfis de alto risco para TEV e doenças cardiovasculares, bem como um sistema de pontuação ( FIGURA 1 ). Quando a classificação de 2023 foi comparada com a classificação de Sapporo de 2006, os novos critérios tiveram uma especificidade de 99% versus 86% e uma sensibilidade de 84% versus 99%. Os critérios ACR/EULAR de 2023 podem ajudar a garantir futuros estudos epidemiológicos e ensaios clínicos de maior qualidade e estratificados por risco sobre SAF, levando a melhores recomendações de atendimento e manejo ao paciente. 7
Os pacientes são classificados como tendo SAF se preencherem os critérios listados em FIGURA 1 . Os pacientes devem cumprir os critérios de entrada (ter 1 critério clínico e 1 critério laboratorial com intervalo de 3 anos entre si) e devem acumular 3 pontos nos domínios clínicos e 3 pontos nos domínios laboratoriais. Os seis domínios clínicos incluem TEV macrovascular, trombose arterial macrovascular, manifestações microvasculares, morbidade na gravidez, anormalidades nas válvulas cardíacas e anormalidades hematológicas. Os critérios clínicos não contam se houver uma explicação igualmente provável ou mais provável do que a APS. Os critérios laboratoriais incluem o resultado do teste LA e a presença e quantidade de aCL e aB2GPI no sangue. Dois testes positivos com 12 semanas de intervalo são necessários para a medição do aCL e fatores de persistência para a ponderação do LA. 7
Gerenciamento
Devido à heterogeneidade entre os estudos quanto aos critérios laboratoriais e clínicos utilizados para definir a SAF e suas abordagens de tratamento, muitas vezes é difícil saber qual a melhor abordagem de tratamento. 2 É importante identificar e abordar os fatores que aumentam o risco de trombose, como o perfil de APL de alto risco, a coexistência de outras doenças autoimunes sistêmicas e os fatores de risco tradicionais para doenças cardiovasculares (por exemplo, tabagismo, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia). 23 Os antagonistas da vitamina K (AVKs) continuam a ser o padrão de tratamento para anticoagulação de longo prazo na maioria dos pacientes com SAF, apesar da introdução de anticoagulantes orais diretos (DOACs) no mercado. 2
Prevenção Primária de Trombose
O uso de aspirina em baixas doses (LDA) para prevenção de trombose primária na SAF é controverso com base na baixa qualidade das evidências e na falta de dados prospectivos que demonstrem que a LDA é eficaz. 2 Um relatório do 16º Congresso Internacional sobre Anticorpos Antifosfolípides recomenda a consideração da LDA para prevenção primária de trombose, caso a caso, em determinados grupos de pacientes. A LDA deve ser considerada em portadores de aPL assintomáticos com ou sem LES e em pacientes com SAF obstétrica prévia que apresentam LA persistente, positividade dupla ou tripla de aPL ou títulos de aPL persistentemente elevados. A LDA pode ser considerada em portadores assintomáticos de aPL com ou sem LES ou em pacientes com SAF obstétrica prévia com qualquer outro fenótipo de aPL. Pacientes e profissionais de saúde devem discutir os riscos e benefícios, incluindo fatores de risco relacionados ao paciente para trombose arterial, TEV, sangramento e doença do refluxo gastrointestinal superior. 8 De acordo com as diretrizes da EULAR, a profilaxia com LDA na dosagem de 75 mg a 100 mg por dia é recomendada em pacientes com perfil de alto risco e pode ser considerada em pacientes com perfil de baixo risco. 5
Mais pesquisas são necessárias na forma de ensaios randomizados e controlados que estudem o papel potencial do LDA ou de outros agentes antiplaquetários na prevenção primária da trombose em pacientes assintomáticos positivos para aPL. 8
Prevenção secundária de TEV
Em pacientes com SAF definida por trombose venosa, recomenda-se o tratamento inicial com heparina não fracionada ou heparina de baixo peso molecular (HBPM), seguida de anticoagulação de longo prazo com um AVK como a varfarina. A meta recomendada do índice normalizado internacional (INR) é de 2 para 3; uma meta de INR de 3 a 4 foi associada a menos eventos trombóticos em dois estudos retrospectivos; entretanto, com base nos resultados de dois ensaios randomizados e controlados, esse objetivo não demonstrou reduzir o risco de trombose recorrente. 2 As diretrizes da EULAR recomendam uma meta de INR de 2 a 3 para pacientes com SAF e trombose venosa não provocada. 3
A anticoagulação de longo prazo é recomendada na maioria dos pacientes com APLs persistentes e que tiveram TEV não provocado. Contudo, o benefício da anticoagulação prolongada é menos claro em pacientes que são positivos para aPLs, mas tiveram um trombo provocado e em pacientes cujos testes laboratoriais para aPLs tornam-se negativos ao longo do tempo. 2
Prevenção de Tromboembolismo Arterial Secundário
Há menos consenso sobre o manejo ideal de pacientes com SAF que sofreram um evento arterial. 2 Pacientes com perfis de aPL de risco moderado a alto são frequentemente tratados com varfarina (meta de INR, 2-3). Alguns médicos preferem terapia com varfarina de maior intensidade (meta de INR, 3-4) para pacientes com trombose arterial, com base na escassez de dados sobre pacientes com trombose arterial em ensaios randomizados e controlados comparando diferentes intensidades de terapia com varfarina. 2
Devido à falta de consenso, as diretrizes do 13º Congresso Internacional sobre Anticorpos Antifosfolípides forneceram uma recomendação não graduada, afirmando que pacientes com SAF e trombose arterial deveriam ser tratados com varfarina com INR >3 ou com terapia combinada antiagregante-anticoagulante (meta de INR, 2-3). No entanto, alguns membros do grupo de trabalho eram da opinião de que a terapia antiagregante ou a terapia anticoagulante isoladamente (objectivo INR, 2-3) seriam igualmente válidas neste cenário. 6
O relatório do 16º Congresso Internacional sobre Anticorpos Antifosfolípides encontrou evidências insuficientes para recomendações fortes sobre o uso de LDA para prevenção secundária após uma primeira trombose arterial relacionada à SAF; no entanto, afirmou que o uso de LDA poderia ser considerado em combinação com terapia com AVK de intensidade padrão (meta de INR, 2-3). 8 As diretrizes da EULAR recomendam terapia com AVK após a primeira trombose arterial em pacientes com SAF, com uma meta recomendada de INR de 2 a 3 ou 3 a 4 com base no risco do paciente de sangramento e trombose recorrente; as diretrizes acrescentam que o tratamento com AVK (meta de INR, 2-3) mais LDA pode ser considerado. 3
Mais pesquisas são necessárias na forma de ensaios randomizados e controlados para definir o papel da LDA ou de outros agentes antiplaquetários, em combinação com anticoagulação, em pacientes com SAF trombótica. 8
Tratamento de tromboembolismo recorrente
Há evidências limitadas de alta qualidade que apoiam qualquer estratégia de manejo quando o uso de varfarina falha apesar da presença de um INR terapêutico. As opções incluem terapia com varfarina de maior intensidade (INR alvo, 3-4); a adição de LDA, hidroxicloroquina (HCQ) ou estatina; o uso de outro anticoagulante; ou alguma combinação dessas abordagens. 2
De acordo com o relatório do 16º Congresso Internacional sobre Anticorpos Antifosfolípides, a LDA pode ser considerada em combinação com anticoagulação em pacientes que desenvolvem trombose arterial ou venosa recorrente com um AVK de intensidade padrão. O relatório também afirma que a adição de HCQ e estatinas pode ser considerada como um complemento à terapia antitrombótica na SAF trombótica refratária a anticoagulantes. 8
As diretrizes da EULAR afirmam que a investigação e a educação sobre a adesão à medicação e testes frequentes de INR devem ser considerados em pacientes com SAF com trombose recorrente, apesar do tratamento com um AVK (objetivo de INR 2-3). Além disso, se a meta de INR de 2 a 3 for alcançada, estratégias potenciais após avaliação para outras causas potenciais incluem adicionar LDA, aumentar a meta de INR para 3 a 4 ou mudar para HBPM. 3
Anticoagulantes orais diretos
Os DOACs apresentam vantagens sobre a varfarina, incluindo menos interações medicamentosas e o fato de serem prescritos em dose fixa e tendem a ter um efeito anticoagulante previsível, sem a necessidade de monitoramento rotineiro da anticoagulação. 7 Embora a maioria dos DOACs disponíveis comercialmente se compare favoravelmente com a varfarina no tratamento de TEV e na prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial, há falta de dados publicados sobre o uso de DOACs para estados altamente pró-trombóticos, como SAF, e os dados disponíveis indicam que os DOACs devem ser evitados na maioria dos pacientes com SAF, com base nos resultados de vários estudos. 2.8
O relatório do 16º Congresso Internacional sobre Anticorpos Antifosfolípides recomenda terapia de primeira linha com um AVK na maioria dos pacientes. Os DOACs devem ser evitados em pacientes com trombose arterial e em pacientes com SAF trombótica com trombose de pequenos vasos ou doença cardiovascular relacionada ao aPL. Após um primeiro episódio de TEV, a continuação de um DOAC pode ser considerada em pacientes com APLs positivos simples ou duplos enquanto aguardam a confirmação da persistência dos APLs (com base em testes após 12 semanas). A tomada de decisão partilhada deve ser utilizada; o provedor deve informar o paciente sobre as incertezas da seleção do anticoagulante e discutir os riscos e benefícios do uso de DOAC. Se um DOAC for considerado, o teste aB2GPI deve ser realizado para distinguir a presença de aPLs duplo-positivos versus aPLs triplo-positivos. Pacientes com aPLs triplo-positivos que iniciaram inicialmente um DOAC devem ser trocados para varfarina ou um AVK alternativo. Se o paciente recusar, o DOAC pode ser continuado, com vigilância clínica, incluindo ressonância magnética cerebral, para identificar lesões isquêmicas. Os DOACs não devem ser usados em pacientes com SAF com trombose recorrente enquanto estiverem em uso de AVK de intensidade padrão. 8
Para pacientes com trombose venosa, as diretrizes da EULAR não recomendam o uso de rivaroxabana em pacientes com tripla positividade para aPL devido ao alto risco de eventos recorrentes; no entanto, eles observam que os DOACs podem ser considerados em certos pacientes, como aqueles com contraindicações aos AVKs ou aqueles que não conseguem atingir o INR alvo enquanto tomam um AVK, apesar da adesão. As diretrizes EULAR também não recomendam o uso de rivaroxabana em pacientes com trombose arterial com tripla positividade para aPL. O uso de DOACs em pacientes com SAF definitiva e eventos arteriais não é recomendado, com base no alto risco de trombose recorrente. 3
São necessárias pesquisas futuras sobre o papel potencial dos DOACs na APS. Os estudos devem ter em conta a heterogeneidade da SAF e o facto de o risco trombótico ser influenciado pelo fenótipo clínico e laboratorial da SAF. Um registo de doentes com SAF em terapêutica com DOAC está actualmente a ser estabelecido pela Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia para garantir a consistência da recolha de dados e o fornecimento de informações de segurança aos doentes com SAF. 8
Terapias Adjuvantes
A maioria dos pacientes com SAF trombótica responde à anticoagulação, mas alguns pacientes continuam a apresentar eventos clínicos apesar da anticoagulação. Pode haver um papel para agentes como HCQ, estatinas e vitamina D como terapias alternativas para SAF (discutido abaixo). Outras terapias potenciais incluem produtos biológicos (rituximabe, belimumabe e medicamentos antifator de necrose tumoral), ativação do complemento, tratamentos baseados em peptídeos de B2GPI, coenzima Q10, agonistas do receptor de adenosina e agentes com propriedades potencializadoras de adenosina. 8
Hidroxicloroquina
Os efeitos antitrombóticos da HCQ, que é um tratamento padrão para o LES, incluem a reversão da ativação plaquetária induzida por aPL e efeitos potencialmente benéficos sobre o colesterol. Um estudo retrospectivo mostrou que o HCQ pode reduzir os títulos de aPL em pacientes com SAF primária, e um estudo prospectivo descobriu que o uso de HCQ estava associado a uma redução nos títulos de aPL. O relatório do 16º Congresso Internacional sobre Anticorpos Antifosfolípides observa que a adição de HCQ pode ser considerada adjuvante ao tratamento antitrombótico em pacientes com SAF refratária a anticoagulantes. A HCQ também pode ser considerada em pacientes com SAF obstétrica refratária ao tratamento padrão. As diretrizes EULAR afirmam que o HCQ pode ser usado em mulheres com SAF obstétrica refratária. 3
Mais pesquisas são necessárias para determinar o benefício potencial da HCQ na SAF primária e em pacientes sem LES que apresentam FAA ou SAF trombótica. 7 As diretrizes da EULAR apelam a mais investigação sobre o papel da HCQ na prevenção da trombose primária. 3
Estatinas
O relatório do 16º Congresso Internacional sobre Anticorpos Antifosfolípides afirma que as estatinas podem ser benéficas na prevenção primária e secundária da trombose arterial em pacientes com aPLs/APS, mas não podem ser recomendadas em pacientes na ausência de hiperlipidemia. O relatório acrescenta que as estatinas podem ser consideradas como complemento ao tratamento antitrombótico em pacientes com SAF trombótica refratária a anticoagulantes. 8
Mais pesquisas são necessárias para definir a utilidade potencial das estatinas na prevenção primária e em pacientes com SAF trombótica. 3.8
Vitamina D
Níveis baixos de vitamina D estão associados a manifestações trombóticas (venosas e arteriais) em pacientes com SAF. Verificou-se que a insuficiência de vitamina D (nível sérico <30 ng/mL) ocorre em até 70% dos pacientes com SAF e a deficiência de vitamina D (nível sérico <10 ng/mL) ocorre em 11% a 50%. Nos estudos, os níveis de vitamina D foram mais baixos em pacientes com SAF do que nos controles, e os níveis em pacientes com SAF com manifestações trombóticas foram significativamente mais baixos do que em pacientes com SAF apenas com manifestações obstétricas. 8 O relatório do 16º Congresso Internacional sobre Anticorpos Antifosfolípides recomenda a correção da deficiência e insuficiência de vitamina D em todos os pacientes com base em diretrizes para a população em geral. 8
Mais pesquisas são necessárias sobre o papel da deficiência de vitamina D em pacientes positivos para aPL e para esclarecer o valor terapêutico da suplementação, incluindo objetivos de tratamento e dosagem recomendada. Mais estudos são necessários para determinar se a deficiência de vitamina D em pacientes com SAF é causada pela patogênese ou atividade da doença ou se é um fator modificador incidental. 8
Conclusão
APS é uma doença autoimune caracterizada por trombose ou morbidade na gravidez em conjunto com a presença de aPLs persistentes (LA, aCLs e aB2GPIs). Os AVKs continuam sendo o padrão de tratamento para o manejo da SAF na maioria dos casos; O uso de DOAC geralmente não é recomendado devido a evidências limitadas. O uso de aspirina é controverso e depende do risco individual. Mais pesquisas são necessárias para estabelecer recomendações terapêuticas para o tratamento da SAF.
REFERÊNCIAS
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