Terapias atuais e emergentes para transtorno bipolar
Farmacêutica dos EUA . 2024;49(5):22-34.
RESUMO: O transtorno bipolar (TB) é um transtorno de saúde mental complexo e duradouro, caracterizado por episódios de mania, hipomania e/ou depressão. Os indivíduos afetados são frequentemente diagnosticados com comorbidades, incluindo síndrome metabólica e transtorno por uso de substâncias, e a expectativa de vida é parcialmente reduzida pela ideação suicida. As farmacoterapias atuais, muitas das quais foram descobertas por acaso, visam suficientemente a neurotransmissão aberrante, mas produzem resultados inadequados e causam efeitos colaterais pesados. Tratamentos alternativos com menos efeitos adversos estão em desenvolvimento. Algumas farmacoterapias alternativas implicam na reapropriação de medicamentos clássicos, como a cetamina e a escopolamina. Os tratamentos não farmacológicos ajudam os indivíduos a desenvolver mecanismos de enfrentamento, melhorar a adesão à medicação e estabelecer ritmos sociais estabilizadores do humor.
O transtorno bipolar (TB) é um transtorno de saúde mental grave e crônico, caracterizado por intensas alterações de humor, muitas vezes independentes de circunstâncias externas. 1 O humor varia de euforia (altos) a depressão (baixos). 1 Apesar de ser classificado como “transtorno de humor”, o TB também impacta negativamente a cognição e o comportamento. 2 Indivíduos com TB podem experimentar sentimentos de culpa e inutilidade, envolver-se no abuso de substâncias e considerar o suicídio, com 25% a 60% dos indivíduos afetados tentando o suicídio e 5% a 20% o seguindo. 2-6 O comportamento suicida está mais fortemente associado a estados mistos (ou seja, sintomas simultâneos de mania e depressão) do que a mania ou hipomania pura, em grande parte atribuível ao aumento do tempo gasto em estado depressivo. 2,7,8 Eventos psicóticos, incluindo delírios e alucinações (mais associados à mania bipolar), são possíveis. 9 Indivíduos com TB comumente apresentam comorbidades, incluindo doenças cardiovasculares e metabólicas (por exemplo, hipertensão, dislipidemia, hipertrigliceridemia, resistência à insulina, obesidade abdominal), que podem prejudicar ainda mais a função executiva. 10-12 A esperança de vida é geralmente reduzida em pelo menos uma década. 13 De acordo com a Depression and Bipolar Support Alliance, uma organização sem fins lucrativos que fornece apoio a pessoas com TB e depressão, aproximadamente 5,7 milhões de americanos com idade ≥18 anos (~2,6% da população) foram diagnosticados com TB. 14 A estimativa atual do Instituto Nacional de Saúde Mental é ligeiramente superior, de 2,8%. quinze Os dados epidemiológicos indicam que o TB está distribuído igualmente entre sexo, etnia e área geográfica (urbana vs. rural). 16,17
A Associação Americana de Psiquiatria Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5) delineia subtipos de TB, incluindo bipolar I (BD I), bipolar II (BD II) e ciclotimia (ver TABELA 1 ). 18 Um episódio maníaco, ou mania, é descrito como um período distinto de humor anormal e persistentemente elevado que dura pelo menos uma semana (ou menos se for necessária hospitalização) e está associado a comprometimento significativo, psicose e/ou necessidade de hospitalização. 5.19 Os sintomas maníacos incluem humor anormalmente elevado (ou seja, euforia, irritabilidade, hiperatividade). 2.18 Um episódio de humor hipomaníaco se assemelha à mania; entretanto, tem duração menor, durando apenas 4 dias. 2,5,18 A hipomania não é grave o suficiente para causar prejuízo acentuado ou exigir hospitalização. 2 A sintomatologia depressiva inclui humor deprimido e um estado emocional que se manifesta como anedonia, apatia, tristeza, desesperança e pessimismo. 5 Assim, uma característica distintiva entre TB I e TB II é a presença de um estado maníaco ou hipomaníaco, respectivamente. vinte Múltiplas escalas de classificação são usadas para categorizar transtornos de humor e selecionar regimes de tratamento apropriados, incluindo a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) e a Escala de Avaliação de Mania Jovem (YMRS). vinte e um O YMRS avalia quantitativamente a gravidade dos sintomas maníacos, enquanto o MADRS monitora as alterações na gravidade dos sintomas depressivos em resposta à terapia antidepressiva. 22,23 As estimativas agregadas de prevalência ao longo da vida (e em 12 meses) nos EUA são de 1,0% (0,6%) para TB I e 1,1% (0,8%) para TB II. 24
Etiologia e Fisiopatologia
A etiopatofisiologia do TB permanece em grande parte desconhecida. Provavelmente envolve uma interação complexa de fatores genéticos, epigenéticos, neuroquímicos e ambientais. 25 Estão implicados desequilíbrios nos principais sistemas de sinalização intracelular que regulam o humor e o comportamento. Mais de 30 genes desregulados estão associados a um risco aumentado de desenvolver TB. 25.26 Esses genes codificam vários receptores de neurotransmissores (por exemplo, dopamina, serotonina), bem como enzimas reguladoras envolvidas na produção, degradação e desintoxicação celular de neurotransmissores (por exemplo, aldeído desidrogenase, álcool desidrogenase, monoamina oxidase, triptofano hidroxilase). 19h25 Níveis normais de neurotrofinas, como fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fator de crescimento nervoso, neurotrofina-3 e neurotrofina-4, são importantes para mediar a neuroplasticidade (ou seja, a capacidade das redes neurais no cérebro de se adaptarem, crescerem, e reorganizar através de mudanças estruturais e funcionais). 27.28 Um nível sérico reduzido de BDNF, uma proteína que desempenha papéis importantes na sobrevivência e crescimento neuronal, na modulação de neurotransmissores e na plasticidade neuronal crítica para a aprendizagem e a memória, está implicado no desenvolvimento do TB. 29-33 Em relação à suscetibilidade genética, filhos de um dos pais ou de ambos os pais com histórico de TB apresentam risco de 15% a 30% e 50% a 75% de desenvolverem o transtorno, respectivamente. 14 Outros culpados incluem disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, desequilíbrio imunoinflamatório e comprometimento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. 25 Os maus-tratos na infância (abuso emocional, negligência, trauma) também estão associados a um risco aumentado de desenvolver TB. 25 Quase 60% dos adultos relatam um gatilho estressante antes de um episódio maníaco ou depressivo. 17h25 Fatores de risco adicionais incluem fatores pré-natais e perinatais (ou seja, infecções perinatais, complicações obstétricas), estressores psicológicos (ou seja, eventos de vida), uso indevido de substâncias (por exemplo, cannabis, opioides, tranquilizantes, estimulantes, sedativos, cocaína) e comorbidades médicas (por exemplo, , síndrome do intestino irritável, asma, obesidade, enxaquecas, esclerose múltipla). 17
Diagnóstico
BD eu: Um indivíduo deve experimentar pelo menos um episódio maníaco que não seja atribuível ao transtorno esquizoafetivo, esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno delirante ou qualquer outro transtorno psicótico. 18h34 Ao selecionar um código diagnóstico, os seguintes itens devem ser listados sequencialmente: DB I, tipo de episódio ocorrido incluindo gravidade (leve, moderado ou grave); características psicóticas; e estado de remissão. 18h34 O código de diagnóstico deve ser seguido por tantos especificadores não codificados quantos forem aplicáveis ao episódio atual ou mais recente. 18h34
DB II: Um indivíduo deve vivenciar um episódio hipomaníaco atual ou já ter vivenciado um anteriormente. 18h34 Pelo menos um episódio depressivo maior que não seja atribuível a qualquer outro transtorno de humor também deve ser vivenciado. 18h34 Pacientes com TB II vivenciam angústia e limitações na capacidade funcional (por exemplo, social, ocupacional) devido à depressão vivenciada. 18h34 Embora o tipo de episódio atual ou mais recente, bem como os especificadores de gravidade/psicótico/remissão não sejam contabilizados em um código de diagnóstico de TB II, essas características ainda devem ser especificadas por escrito seguindo um código de diagnóstico específico (CID-10 F31.81) . 18h34
Farmacoterapias Atuais
Os principais medicamentos para TB são estabilizadores de humor, antipsicóticos atípicos e antidepressivos ( MESA 2 ). Embora seus mecanismos de ação geralmente não sejam claros, eles restauram a sinalização adrenérgica, catecolaminérgica, dopaminérgica, ácido gama-aminobutírico normal (GABAérgica), glutamatérgica, histaminérgica, iônica e serotoninérgica normal. A segurança e a eficácia requerem regimes de dosagem específicos do agente e do subtipo de TB. Apesar de muitas vezes serem descobertos por acaso e, às vezes, alcançarem resultados abaixo do ideal, eles apresentam vários graus de superioridade em relação ao placebo e/ou medicamentos alternativos para TB como monoterapia ou terapia adjuvante em termos de alívio da gravidade dos sintomas (conforme avaliado pelas escalas de classificação de TB) e prolongamento do tempo para intervenção escalonada (por exemplo, hospitalização). 35-49 De forma alarmante, o uso prolongado de lítio, a terapia de manutenção de primeira linha e fundamental para a mania bipolar, está associado à diminuição da capacidade de concentração renal, hipotireoidismo, hipercalcemia e hiperparatireoidismo. cinquenta A lamotrigina (Lamictal) é um tratamento de manutenção de TB I administrado em combinação com lítio em adultos que apresentam episódios agudos de humor de TB porque atrasa a ocorrência. 47,51,52 Lumateperona (Caplyta), um medicamento mais recentemente aprovado pela FDA para depressão BD I e BD II, difere de outros agentes por sua alta afinidade e associação ao receptor 5-HT2A, com menor afinidade pelos receptores adrenérgicos D2 e alfa-1. 53,54 Esse recurso resulta em menos efeitos colaterais (pouco ou nenhum ganho de peso, menos sintomas extrapiramidais [SEP]). A lumateperona não tem contra-indicações conhecidas além da hipersensibilidade aos ingredientes do medicamento; no entanto, os pacientes devem evitar o uso concomitante com inibidores ou indutores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e se apresentarem insuficiência hepática moderada a grave. 55
Tratamentos emergentes
Apesar dos seus benefícios, os medicamentos actualmente utilizados podem provocar efeitos secundários incómodos e potencialmente graves que podem dificultar a adesão do paciente e causar danos significativos. Estão em desenvolvimento tratamentos farmacológicos, bem como terapias não farmacológicas com menos efeitos adversos e maior tolerabilidade. Eles geralmente atuam para melhorar a disfunção dos neurotransmissores causadores de doenças, o metabolismo cerebral perturbado da glicose e o estresse oxidativo.
Cetamina: Este agente anestésico, antidepressivo e psicotomimético é um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). 56 Utilizada para depressão maior unipolar resistente ao tratamento e ideação suicida, a infusão intravenosa de cetamina em baixas doses como tratamento autônomo em dosagens subpsicodélicas também é geralmente segura e eficaz para TB resistente ao tratamento. 57-64 As ações antidepressivas visam a falta de interesse e prazer. 65 Os efeitos adversos incluem dissociação, pulso e/ou pressão arterial elevados, dor de cabeça, náusea, ansiedade, alterações na visão e tensão muscular; no entanto, estes efeitos são geralmente bem tolerados e geralmente desaparecem dentro de 2 horas após a administração. 59,66 Normalmente dosada em 0,5 mg/kg, a cetamina IV tem início rápido (~30 segundos) e meia-vida de eliminação curta (~2-4 horas), mas seu efeito antidepressivo dura 1 semana após uma única infusão. 63 O tratamento mantém superioridade sobre o placebo por até 12 dias, com superioridade de 1 semana consistentemente observada em pacientes com TB. 57 Pacientes com TB apresentam alterações na disfunção glutamatérgica e no metabolismo cerebral da glicose em regiões cerebrais envolvidas na emoção e na cognição, incluindo a via sensório-motora da amígdala, hipocampo e córtex pré-frontal. 67,68 Em estudos pré-clínicos com ratos, a cetamina melhorou o comportamento depressivo, aumentando a captação cerebral de glicose; em humanos, facilita a neurotransmissão glutamatérgica do córtex pré-frontal e restaura o metabolismo normal da glicose. 69-71 Embora vários ensaios clínicos atuais relatem resultados promissores com o uso agudo, são necessários mais para determinar melhor a tolerabilidade, segurança e eficácia do uso a longo prazo. Mais estudos também são necessários para abordar os potenciais efeitos de abstinência, uma vez que a cetamina atua no receptor mu-opioide. 72 Infusões intravenosas frequentes de cetamina racêmica podem ser intoleráveis, portanto, estudos em andamento estão avaliando a eficácia da escetamina, o isômero L da cetamina, spray nasal (Spravato). 73
Escopolamina: Este agente é utilizado para controlar náuseas pós-operatórias, enjôo e hipersalivação. 74 Devido às suas propriedades antidepressivas, está sendo investigado como uma opção de tratamento rápido para reduzir os sintomas depressivos no TB moderado a grave. 75 As ações antidepressivas da escopolamina foram obtidas a partir de observações de que a fisostigmina, um inibidor da colinesterase, exacerbava os sintomas depressivos e promovia instabilidade emocional em indivíduos com TB. 76 A escopolamina exerce efeitos opostos aos da fisostigmina, inibindo os receptores colinérgicos pós-ganglionares. Como antagonista pan-muscarínico, a escopolamina reduz a hipersensibilidade associada a episódios depressivos. 77 Os resultados de estudos que examinam a utilidade da escopolamina intravenosa em indivíduos com esquizofrenia são promissores e indicam potencial para uso sobreposto no TB sem efeitos adversos graves. 78 Um ensaio clínico de fase IIb que investiga o uso de escopolamina IV para tratar TB está em andamento. 79 Resultados bem-sucedidos com escopolamina intravenosa podem abrir caminho para administração domiciliar como adesivo dérmico. 80
Dexmedetomidina: Este agente (Igalmi) é um agonista seletivo do receptor alfa-2 adrenérgico com rápido início de ação e meia-vida curta. 81 Sua ação hipnótica tem sido aproveitada para tratar com sucesso a agitação leve a moderada associada ao TB e à esquizofrenia. 81-83 A formulação sublingual não invasiva (doses de 120 mg e 180 mg) não apresenta atividade dopaminérgica, o que previne EPS, como acatisia e distonia; esses efeitos adversos são comumente observados com outros tratamentos para agitação aguda (por exemplo,., benzodiazepínicos intramusculares). 81,84 Pacientes com idade ≥65 anos ou com qualquer grau de insuficiência hepática devem ter a dose ajustada adequadamente e podem necessitar de dosagem subsequente após a administração inicial. 85 O uso concomitante com opioides, hipnóticos, sedativos, anestésicos e medicamentos que possam causar prolongamento do intervalo QT deve ser evitado, pois a dexmedetomidina é metabolizada pelo citocromo P450 2A6 (CYP2A6). 85
Risperidona: Aprovado pela FDA em 2023 e marcado como Rykindo, este inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina é uma injeção IM glútea quinzenal usada para tratar esquizofrenia em pacientes adultos. 86 Atualmente está sendo investigado como um potencial tratamento para TB. A injeção aplica tecnologia de microesferas para fornecer uma formulação de risperidona de ação prolongada e liberação prolongada como terapia adjuvante ao lítio ou ao divalproato, o que poderia melhorar a adesão e o gerenciamento de distúrbios. 87,88 Os indivíduos devem estabelecer tolerabilidade oral à risperidona, pois a injeção deve ser administrada inicialmente com 7 dias de risperidona oral. A dosagem IM recomendada é de 25 mg a cada 2 semanas, com titulação até 37,5 mg ou 50 mg em intervalos de pelo menos 4 semanas. 89 Existem muitas advertências para a risperidona, sendo a mais preocupante a possibilidade de causar a morte em pacientes idosos com psicose relacionada à demência devido ao risco aumentado de eventos cardiovasculares adversos, como ataques isquêmicos transitórios e acidente vascular cerebral. 89 Os efeitos colaterais adicionais incluem ganho de peso significativo, tremor e parkinsonismo. 89,90 Os pacientes devem ser titulados adequadamente se apresentarem insuficiência renal ou hepática e devem evitar o uso com inibidores fortes do CYP2D6 e indutores fortes do CYP3A4. 87
Terapia Cognitivo Comportamental (TCC): A TCC opera com base na premissa de que pensamentos, humor e comportamento influenciam-se mutuamente e orienta os indivíduos a reconhecer seu diagnóstico, superar episódios depressivos, reconstruir pensamentos negativos e reconhecer sintomas prodrômicos para prevenir recaídas. 34.101 Em pacientes com TB I, a adição de TCC à farmacoterapia estabilizadora do humor resulta em maior funcionamento social, menos sintomas de humor, melhores mecanismos de enfrentamento e flutuações reduzidas nos sintomas maníacos em comparação com pacientes tratados apenas com agentes estabilizadores do humor. 102 O envolvimento regular em sessões de terapia pode ajudar os pacientes com TB a desenvolver uma forma de controle cognitivo sobre sua condição e prevenir recaídas.
Terapia de Ritmo Interpessoal e Social (IPSRT): O IPSRT concentra-se em evitar surtos de doenças e/ou prolongar os intervalos entre as ocorrências. 103 A IPSRT consegue isso em pacientes com TB, melhorando a adesão à medicação, resolvendo situações interpessoais estressantes e reduzindo perturbações nos ritmos sociais (por exemplo, padrões de rotinas e interações diárias). 103 Pacientes com diagnóstico de TB I que recebem IPSRT vivem mais sem recaída e apresentam ritmos sociais mais consistentes. 104
Estimulação Magnética Transcraniana (EMT): TMS é uma terapia não invasiva de estimulação cerebral para depressão resistente ao tratamento, aprovada pelo FDA em 2008. 105 A TMS administra um pulso de corrente rápido através de uma bobina posicionada sobre o couro cabeludo para estimular a atividade cortical e evocar potenciais de ação neuronal. 106 A EMT pode ser eficaz para episódios depressivos de TB resistentes ao tratamento, já que cerca de 50% dos participantes com TB resistente ao tratamento respondem favoravelmente ao tratamento com EMT, com cerca de 25% adicionais respondendo parcialmente. 105
Abordagem investigacional
Ativadores de proteína quinase quinase-2 dependentes de cálcio-calmodulina (CaMKK2): A enzima neuronal CaMKK2 regula os processos bioenergéticos, metabólicos e neuronais que regem as funções cognitivas e comportamentais de ordem superior, incluindo humor, memória de longo prazo e outras funções afetivas. 91 Polimorfismos genéticos de perda de função de CaMKK2 e mutações missense estão ligados à etiopatofisiologia da doença. 91 Em estudos pré-clínicos em camundongos, a deleção genética de CaMKK2 resulta em comportamentos do tipo bipolar que são melhorados pelo lítio, que aumenta a atividade de CaMKK2. 92 O estresse oxidativo, uma marca registrada do TB, aumenta com a gravidade do transtorno. 93 As espécies reativas de oxigênio, parcialmente derivadas do aumento da peroxidação lipídica, aumentam com a deficiência de CaMKK2 e estão elevadas no soro de pacientes com TB. 94-98 CaMKK2 suprime a peroxidação lipídica aumentando a atividade de um fator de transcrição que promove a expressão de enzimas antioxidantes e desintoxicantes, bem como dos sistemas antioxidantes glutationa e tiorredoxina. 99.100 A ativação da sinalização mediada por CaMKK2, portanto, mostra potencial como uma estratégia farmacoterapêutica viável.
Desafios com terapias emergentes
Novas terapias têm desvantagens. A sonolência é possível com a cetamina, portanto os indivíduos devem abster-se de atividades possivelmente inseguras nas 24 horas após o tratamento. 107 O uso de escopolamina apresenta potencial convulsivo. 108 Com a dexmedetomidina, os pacientes devem relatar quaisquer experiências de fraqueza, confusão ou sudorese excessiva dentro de 48 horas após o tratamento. 109 A risperidona deve ser usada com cautela durante a gravidez e evitada durante a amamentação devido a preocupações de que ela afete os recém-nascidos no período pós-natal e passe para o leite materno. 110 A TCC pode deixar os indivíduos emocionalmente desconfortáveis porque envolve a exploração de sentimentos e experiências potencialmente dolorosas. 111 Os efeitos colaterais da SMT incluem desconforto e dor no couro cabeludo, dor de cabeça, tontura e formigamento, espasmos ou espasmos dos músculos faciais; no entanto, esses sintomas são geralmente leves a moderados, melhoram logo após uma sessão e diminuem com a repetição das sessões. 112 Tomados em conjunto, a tolerabilidade específica do indivíduo deve ser priorizada.
O papel do farmacêutico
De acordo com a pesquisa nacional da Aliança Nacional sobre Doenças Mentais de 2012, apenas 53% dos indivíduos aos quais são prescritos medicamentos para a saúde mental relataram um forte relacionamento com seu farmacêutico, com 43% relatando nenhum relacionamento. 113 Lamentavelmente, 75% dos entrevistados relataram não receber assistência eficaz liderada por farmacêuticos, incluindo monitoramento de segurança. 113 A não adesão à medicação é uma importante barreira ao tratamento, com cerca de 50% dos pacientes com TB não aderentes ou parcialmente aderentes. 114 Os efeitos adversos comuns das farmacoterapias básicas são ganho de peso, desregulação metabólica, sedação/sonolência e problemas cardiovasculares (por exemplo, hipertensão, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral). 115 Outros fatores que contribuem são regimes de dosagem complexos, ceticismo em relação a medicamentos mal compreendidos, TB de ciclagem rápida, uso de substâncias e aliança terapêutica fraca. 116 Os farmacêuticos devem discutir regularmente os efeitos terapêuticos versus os efeitos adversos dos medicamentos para promover a adesão. 117 Os pontos de aconselhamento incluem estratégias não farmacológicas para mitigar o ganho de peso, como modificação do estilo de vida (ou seja, exercícios, mudanças na dieta, intervenções cognitivas), bem como tratamentos farmacológicos para combater o sobrepeso/obesidade, parkinsonismo, resistência à insulina, hiperglicemia, sedação, doença do refluxo gastroesofágico, e atividade convulsiva. 117
Conclusão
Indivíduos com TB enfrentam encargos significativos com doenças e os tratamentos convencionais nem sempre alcançam resultados ideais. Abordagens emergentes de tratamento farmacológico e não farmacológico que são mais direcionadas mostram-se promissoras em termos de maior eficácia e tolerabilidade e parecem ser geralmente seguras.
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