Um guia para gerenciar a depressão na esclerose múltipla

Farmacêutica dos EUA. 2025;50(1):33-38.

RESUMO: A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune crônica que envolve a desmielinização dos axônios do sistema nervoso central. A investigação indica que a depressão, uma doença mental comum, ocorre com mais frequência em indivíduos com EM do que na população em geral. Alguns sintomas da EM podem se sobrepor aos sintomas do transtorno depressivo maior. Além disso, alguns efeitos adversos dos antidepressivos podem piorar os sintomas da EM. Portanto, é imperativa uma consideração cuidadosa do tratamento antidepressivo em pacientes com esclerose múltipla e depressão. Os farmacêuticos clínicos podem encontrar pacientes com EM com depressão em vários ambientes de prática clínica e podem desempenhar um papel fundamental na revisão de medicamentos, intervindo e recomendando farmacoterapia apropriada para esta população de pacientes.

A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune crônica que envolve a desmielinização dos axônios do sistema nervoso central (SNC). ¹ A causa exata da EM não é clara, mas há suspeita de fatores ambientais (ou seja, tabagismo, obesidade, deficiência de vitamina D), genética e algumas infecções (ou seja, vírus Epstein-Barr). A EM é mais comumente diagnosticada em mulheres (particularmente aquelas de ascendência do norte da Europa) e adultos jovens. ²³ Ter pais e irmãos com EM aumenta o risco de diagnóstico. Os principais tipos de EM são EM remitente-recorrente (EMRR), EM progressiva primária (EMPP), EM progressiva secundária e síndrome clinicamente isolada, todas as quais podem ser tratadas com terapias modificadoras da doença. ²

O transtorno depressivo maior (TDM) é uma doença mental comum. O Instituto Nacional de Saúde Mental informou que 8,3% dos adultos norte-americanos (21 milhões de pessoas) experimentaram pelo menos um episódio depressivo maior (EDM) em 2021, e 5,7% (4,5 milhões de pessoas) tiveram pelo menos um EDM resultando em deficiência grave. ⁴ Estima-se que aproximadamente 280 milhões de pessoas em todo o mundo tenham depressão. ⁵ A Organização Mundial da Saúde projetou que até 2030 o TDM se tornará a principal causa da carga de doenças em todo o mundo. ⁶

DEPRESSÃO EM EM

De acordo com a Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla, pesquisas indicam que a depressão ocorre com mais frequência em indivíduos com EM do que na população em geral. ⁷ Numa metanálise e revisão sistemática, a prevalência de depressão em pacientes com EM foi de 27,01%; a prevalência foi de 15,78% para EMRR e 19,13% para EMPP. ^2.8

A ligação entre EM e depressão não é totalmente compreendida, mas algumas teorias foram sugeridas. ⁷ Uma possibilidade é que a depressão se desenvolva como efeito colateral de medicamentos usados ​​para tratar a EM, como os corticosteróides. Também foi proposto que se a EM impactar a parte do cérebro envolvida na expressão e regulação das emoções, isso pode tornar o paciente mais vulnerável ao desenvolvimento de depressão. Outra teoria é que o custo mental e emocional de ser diagnosticado com EM, viver o dia-a-dia com EM e experimentar mudanças no funcionamento relacionadas com a EM pode levar ao desenvolvimento de depressão. ⁷ Dada a maior frequência de depressão em indivíduos com EM e as muitas teorias sobre o seu desenvolvimento, é importante que os profissionais de saúde estejam vigilantes no rastreio da depressão em pacientes com EM.

FISIOPATOLOGIA

Alterações neuroendócrinas na depressão da EM

O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) desempenha um papel importante na fisiopatologia de vários distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo o TDM. Entende-se que os pacientes com EM tendem a ter um eixo HPA cronicamente ativado, que está associado ao comprometimento cognitivo e à depressão na EM. ⁹ Sabe-se que pacientes com depressão apresentam níveis mais elevados de hormônio liberador de corticotropina (CRH) e uma resposta embotada do hormônio adrenocorticotrófico ao CRH. Isso ocorre porque altos níveis de CRH resultam na regulação negativa dos receptores hipofisários de CRH, bem como no feedback negativo dos altos níveis de cortisol circulante. ^10.11 Outro aspecto da alteração neuroendócrina observada em pacientes com esclerose múltipla com depressão é a diminuição do volume do hipocampo. O hipocampo é uma região do cérebro que contém uma alta densidade de receptores de glicocorticóides. Faltam dados de alta qualidade até o momento, mas entende-se que o cortisol elevado circulando no sistema límbico é o principal fator contribuinte, e esse processo pode ser prevenido com o uso de antidepressivos. ¹² Dada a ligação estabelecida entre depressão, atividade do eixo HPA e atrofia do hipocampo, a ativação crônica do eixo HPA na EM pode contribuir para o aumento da suscetibilidade desses pacientes ao desenvolvimento de depressão. ¹³

Efeitos do tratamento com corticosteróides

Foi demonstrado que os corticosteróides exógenos exercem efeitos potentes de alteração do humor em pacientes neuropsiquiátricos. Os corticosteróides são frequentemente administrados em altas doses para controlar as exacerbações da EM. A curto prazo, o uso de glicocorticóides pode aumentar a energia e levar a vários graus de euforia e, se tolerados, são geralmente considerados seguros. ¹³ No entanto, o uso prolongado ou a descontinuação destes agentes pode resultar em depressão ou exacerbar a depressão preexistente através de várias vias, tais como níveis reduzidos de serotonina e ácido gama-aminobutírico e hiperativação de receptores de glicocorticóides. ¹⁴

INFLAMAÇÃO

A inflamação sistêmica crônica está fortemente ligada à depressão na EM. Níveis elevados de marcadores inflamatórios, como citocinas e leucócitos, correlacionam-se com escores mais elevados de depressão. ¹⁵ Citocinas pró-inflamatórias, como fator de necrose tumoral alfa e interferon gama, estão elevadas tanto na EM quanto na depressão. Estas citocinas são mediadores essenciais das respostas imunitárias, e a sua administração em doenças como o cancro e a hepatite C induz frequentemente sintomas depressivos, fortalecendo ainda mais a ligação entre inflamação e depressão na EM. ¹³

O estresse, um conhecido exacerbador da esclerose múltipla e da depressão, aumenta os níveis gerais de citocinas, amplificando a resposta inflamatória e piorando ambas as condições. Acredita-se que níveis mais elevados de citocinas diminuam a disponibilidade de serotonina, influenciando a degradação do triptofano e aumentando a atividade do transportador de serotonina. Esta redução na neurotransmissão serotoninérgica contribui ainda mais para os sintomas depressivos. ¹⁶ Além disso, as citocinas podem prejudicar a neurogênese do hipocampo, um processo crítico no qual novos neurônios são gerados em áreas específicas do cérebro. O hipocampo, parte do sistema límbico, está intrinsecamente ligado a outras áreas do cérebro (por exemplo, córtex pré-frontal e amígdala) que se acredita serem em grande parte responsáveis ​​pelo desenvolvimento da depressão. Embora o mecanismo exato pelo qual a neurogênese hipocampal prejudicada influencia a depressão na EM não seja claro, foi demonstrado que pacientes com depressão de longa data apresentam um volume hipocampal reduzido. ¹²

DIAGNÓSTICO E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Não existem testes diagnósticos específicos que possam confirmar a EM; frequentemente, várias outras causas de sintomas devem ser descartadas. Normalmente, um paciente deve sofrer dois ou mais ataques (um ataque ocorre quando os sintomas da esclerose múltipla se manifestam repentinamente) dentro de 30 dias, bem como uma área de dano ocorrendo no SNC. Sintomas e sinais, exames de imagem e laboratoriais são usados ​​coletivamente para o diagnóstico de EM. ¹⁷ Punção lombar (punção lombar), ressonância magnética, teste de potencial evocado, exame de sangue e tomografia de coerência óptica podem ser empregados. ¹⁸ Os critérios McDonald ( TABELA 1 ) são usados ​​para ajudar a diagnosticar EM. ¹⁹

O Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quinta Edição, Revisão de Texto (DSM-5-TR), define TDM como uma doença mental em que pelo menos cinco dos nove sintomas possíveis ocorrem durante o mesmo período de 2 semanas e representam uma mudança significativa em relação ao nível anterior de funcionamento do paciente. Um dos sintomas deve ser humor deprimido ou perda de prazer/interesse. Além disso, os sintomas não devem ser devidos a efeitos de substâncias, atribuíveis a outra doença mental ou claramente ligados a uma condição médica diferente. Por exemplo, se um paciente com distúrbio da tireoide apresenta dificuldade de concentração, movimentos lentos, mau humor, sono excessivo e perda de energia, seria importante diferenciar se esses sintomas são devidos à disfunção da tireoide ou à depressão. TABELA 2 contém um resumo dos critérios do DSM-5-TR para MDD/MDE. ²⁰

GERENCIAMENTO

No geral, o rastreio da depressão na EM é realizado de forma inconsistente e com menos frequência, e o tratamento é gerido de forma inadequada. Isto pode ser parcialmente devido aos sintomas sobrepostos da depressão com a EM (por exemplo, fadiga, alterações do sono, alterações do apetite e cognição prejudicada), à falha no uso de ferramentas de triagem adequadas e ao nível de competência de gestão de cada médico. ²¹ Algumas diretrizes recomendam o uso do Inventário de Depressão de Beck e do Questionário de Saúde do Paciente-9 para rastrear depressão na EM, embora o uso de ferramentas de triagem mais curtas baseadas em perguntas possa ser apoiado. ²¹ Embora não existam padrões específicos de tratamento para o tratamento da depressão na EM, estudos mostram benefícios de terapias farmacológicas e não farmacológicas. ²² Diretrizes para o tratamento da depressão na população em geral também são utilizadas em pacientes com EM, com certas ressalvas. Opções não farmacológicas, como terapia cognitivo-comportamental (TCC) e treinamento físico, são moderadamente eficazes nesta população. ²²

Terapia Não Farmacológica

A TCC é uma opção de tratamento recomendada para depressão na EM. ²¹ Esta forma de psicoterapia, que se concentra nas ligações entre pensamentos, emoções e comportamentos, utiliza técnicas cognitivas e comportamentais para modificar a forma como os pacientes pensam e o que fazem. ^23,24 A TCC tem sido associada a melhorias nos sintomas de depressão na EM, como fadiga, juntamente com a dor associada à EM. ²³ A fadiga pode ser extremamente incapacitante em pacientes com esclerose múltipla e, embora não existam opções terapêuticas robustas para a fadiga relacionada à esclerose múltipla, a TCC tem se mostrado eficaz. ²⁵ A dor da EM está associada a níveis mais elevados de depressão e ansiedade. ²⁶ Alguns estudos demonstraram que a TCC pode ser benéfica quando usada como complemento. O treinamento físico (por exemplo, aeróbio, resistência) melhora a fadiga e a depressão, bem como a força muscular, o equilíbrio e a capacidade de caminhar em pacientes com esclerose múltipla. Esta intervenção não farmacológica segura, eficaz e de baixo custo pode ser um aliado valioso no tratamento da incapacidade relacionada com a EM. ^27.28

Terapia Farmacológica

Como a depressão e a EM compartilham certos sintomas, a terapia deve ser individualizada, com consideração cuidadosa do perfil dos sintomas da EM para orientar a seleção do antidepressivo. Além disso, deve-se prestar muita atenção ao possível impacto negativo de alguns antidepressivos nos sintomas da EM. Por exemplo, os antidepressivos sedativos podem piorar a fadiga da EM, e os antidepressivos com efeitos anticolinérgicos podem piorar a cognição prejudicada associada à EM. ²¹ É importante que o clínico tenha conhecimento fundamental da neurotransmissão cerebral devido às hipóteses de monoamina e desregulação da depressão, que sugerem que os sintomas depressivos são causados ​​por deficiências de serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) e dopamina (DA) e /ou desregulação ou alterações nos receptores. ²⁹ Informalmente conhecido como “hormônio da felicidade”, o 5-HT pode afetar o humor, as emoções, o sono e o apetite. ^30,31 O neurotransmissor excitatório DA tem sido chamado de “hormônio do bem-estar” porque está envolvido nas respostas de prazer, motivação e recompensa. ^32-34 NE, responsável pela resposta de lutar ou fugir, afeta a energia, a atenção, a cognição e a concentração. Todos os três neurotransmissores desempenham um papel na função sexual, com 5-HT tendo efeitos inibitórios e DA e NE tendo efeitos estimulatórios.

Dadas as respostas fisiológicas aplicáveis ​​destes neurotransmissores, o tratamento com antidepressivos pode ser benéfico quando se baseia na sintomatologia da depressão. Em algumas diretrizes, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da recaptação da serotonina-noradrenalina (IRSN), bupropiona, mirtazapina e vortioxetina são considerados tratamento de primeira linha. ²⁹ A seleção do antidepressivo deve levar em consideração os sintomas depressivos que se sobrepõem aos sintomas da EM, como fadiga, alterações do sono, alterações do apetite e comprometimento da cognição. TABELA 3). ³⁵

Gerenciando distúrbios do sono: A insônia é um distúrbio do sono comum na EM. ISRSs, IRSNs, vortioxetina e bupropiona de liberação sustentada apresentam um risco relativamente baixo de insônia. A fluoxetina e a sertralina apresentam o maior risco de insônia, e a vortioxetina e o levomilnaciprano apresentam o menor. Se forem necessários efeitos sedativos, a mirtazapina e a trazodona podem ser mais benéficas. Devido aos seus elevados efeitos anticolinérgicos, os antidepressivos tricíclicos (ADTs) também são benéficos para a insônia; no entanto, o risco de comprometimento cognitivo é alto. ³⁵

Gerenciando a fadiga: Com base no efeito positivo da NE no nível de energia, os IRSNs podem ser recomendados quando a fadiga é um sintoma importante. Desvenlafaxina, duloxetina e levomilnaciprano apresentam o menor risco de sonolência, sendo a duloxetina preferida quando há fadiga e dor envolvidas. Dado que os ISRS apresentam igualmente um baixo risco de sonolência, são também uma opção terapêutica, particularmente a fluoxetina. A bupropiona, um inibidor da recaptação de norepinefrina-dopamina, também pode ser recomendada para fadiga. ³⁵

Gerenciando mudanças de apetite: Como resultado do efeito da 5-HT e da NE no sono, são recomendados antidepressivos com atividade serotonérgica e noradrenérgica. Dos ISRS, a fluoxetina tem a menor propensão para ganho de peso, enquanto a paroxetina tem a maior. Levomilnaciprano, bupropiona, vilazodona e vortioxetina apresentam risco mínimo ou nenhum risco de ganho de peso. Se for necessária perda de peso, a mirtazepina e alguns ADTs podem ser benéficos. No entanto, o comprometimento cognitivo associado aos ADTs pode limitar o seu uso. ³⁵

Gerenciando Cognição Prejudicada: A maioria dos antidepressivos apresenta baixo risco de comprometimento cognitivo, exceto aqueles com efeitos anticolinérgicos, como ADTs e paroxetina. Devido ao efeito positivo da NE na atenção, cognição e concentração, os IRSNs e a bupropiona podem ser aconselháveis. ³⁵

Gerenciando a Disfunção Sexual: Em geral, os ISRS e os ADTs têm maior probabilidade de causar disfunção sexual. A paroxetina apresenta o maior risco de disfunção sexual na classe dos ISRS; contudo, com base nos seus efeitos anticolinérgicos, este agente pode ser benéfico se a disfunção envolver ejaculação precoce. Portanto, a bupropiona e a duloxetina podem ser preferidas. Bupropiona de liberação prolongada ou duloxetina podem ser adicionadas a um ISRS se for necessário tempo para diminuir ou eliminar o ISRS. ³⁵

O PAPEL DO FARMACÊUTICO

Os farmacêuticos clínicos podem encontrar pacientes com esclerose múltipla com depressão em vários ambientes de prática. Portanto, os farmacêuticos podem desempenhar um papel fundamental na revisão de medicamentos, intervindo e recomendando farmacoterapia adequada nesta população. Dados os numerosos medicamentos antidepressivos disponíveis, a consideração dos perfis de efeitos secundários destes agentes é crucial para prevenir qualquer agravamento dos sintomas de EM de um paciente. Reciprocamente, os perfis de efeitos colaterais de alguns antidepressivos podem torná-los benéficos no controle dos sintomas da esclerose múltipla quando existe depressão. Entre as suas responsabilidades, os farmacêuticos podem recomendar esquemas adequados de titulação ou redução gradual. O farmacêutico clínico é um membro essencial da equipa interdisciplinar de profissionais de saúde que gerem a depressão nos seus pacientes com EM.

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