Eventos cardiovasculares relacionados ao inibidor de JAK e tromboembolismo venoso na AR
Farmacêutica dos EUA. 2024;49(2):HS6-HS12.
RESUMO: A artrite reumatóide (AR), que afeta aproximadamente 1% dos americanos, é uma doença autoimune inflamatória sistêmica que apresenta manifestações articulares e extraarticulares. Pacientes com AR correm maior risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) e tromboembolismo venoso (TEV). Os inibidores da Janus quinase (JAKi) são um tratamento eficaz para a AR; entretanto, seu uso em certas populações de pacientes com AR (por exemplo, fumantes com idade >65 anos) potencializa o risco de eventos adversos. Os farmacêuticos desempenham um papel crucial na informação dos pacientes com AR sobre os fatores de risco associados ao JAKi, os sinais e sintomas de alerta de MACE e TEV e os benefícios da cessação do tabagismo.
A artrite reumatóide (AR) é uma doença autoimune sistêmica caracterizada por inflamação crônica que apresenta manifestações articulares (articulações sinoviais, cartilagens e ossos) e extra-articulares (vasculatura, olhos, boca, pele, pulmões e coração). Embora a AR afete principalmente as articulações sinoviais, os pacientes com envolvimento extra-articular podem apresentar complicações graves – como doença pulmonar intersticial e doença cardiovascular (DCV) – que podem piorar o prognóstico geral. 1.2 Aproximadamente 1,3 milhão de americanos (0,6% -1,0% da população) têm AR, sendo as mulheres afetadas principalmente. 3.4 Embora a causa da AR seja desconhecida, os fatores de risco incluem meia idade (40-60 anos), histórico familiar de AR, tabagismo, obesidade e exposição à poluição do ar. Os primeiros sintomas da AR incluem sensibilidade, dor e inchaço das articulações que podem levar à disfunção articular se não forem tratados. Além da inflamação das articulações, alguns pacientes apresentam mal-estar, fadiga e febre baixa, bem como crises de doenças que podem durar dias ou semanas. 5.6
Pacientes com AR apresentam risco aumentado de DCV. O metabolismo lipídico anormal, a inflamação crônica e a disfunção endotelial observadas na AR podem resultar em DCV, a principal causa de morte em pacientes com AR. 7,8 Em um fenômeno conhecido como o paradoxo lipídico , o risco de DCV é maior apesar dos baixos níveis de colesterol total (CT), LDL e HDL. Enquanto o HDL na faixa ideal é cardioprotetor, os baixos níveis de HDL que ocorrem na AR contribuem para a baixa capacidade antioxidante e para um estado antiinflamatório reduzido que é incapaz de neutralizar a oxidação do LDL, levando a uma aceleração da aterosclerose. 8-10 Além disso, níveis aumentados de citocinas inflamatórias (por exemplo, interleucina [IL] -1, IL-6, fator de necrose tumoral [TNF] -alfa), que são tipicamente elevados em pacientes com AR, estão associados à DCV. 2.11
Em comparação com a população em geral, os pacientes com AR têm o dobro do risco de desenvolver tromboembolismo venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP). O aumento da atividade da doença em pacientes com AR está associado ao risco de TVP e, em maior medida, ao risco de EP. 12 Este aumento no risco é devido à disfunção das células endoteliais induzidas pela inflamação, estase e hipercoagulabilidade (isto é, a tríade de Virchow), que contribuem para um estado pró-tromboembólico. 13 Além disso, as citocinas pró-inflamatórias IL-17 e TNF-alfa, que são mais elevadas em pacientes com AR, podem promover efeitos pró-coagulantes e pró-trombóticos na vasculatura. 14 Este estado pró-trombótico pode ser potencializado por fatores de risco adicionais, como imobilização, cirurgia, terapia hormonal, obesidade ou comorbidades (por exemplo, hipertensão, diabetes, malignidade). 12h15
Múltiplas citocinas inflamatórias e vias de sinalização têm sido implicadas na etiologia e patogênese da AR. A ativação de uma via chave – a via de sinalização Janus quinase/transdutor de sinal e ativador de transcrição (JAK/STAT) – está envolvida tanto na AR quanto na DCV. A sinalização JAK/STAT leva ao aumento dos níveis de citocinas pró-inflamatórias que medeiam as crises e a progressão da doença na AR. 16,17
Os tratamentos atuais para interromper o dano articular e a progressão da doença incluem métodos não farmacológicos (redução do estresse articular, terapia física e ocupacional e intervenção cirúrgica) e terapias farmacológicas (antiinflamatórios não esteróides [AINEs], glicocorticóides e medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença [ DMARDs]). Os AINEs e/ou glicocorticóides, que são frequentemente usados em conjunto com DMARDs, também podem aumentar o risco de DCV do paciente. 18 Existem três categorias de DMARDs: DMARDs sintéticos convencionais (csDMARDs), DMARDs biológicos (bDMARDs) e DMARDs sintéticos direcionados (tsDMARDs) ( TABELA 1 ). A terapia de primeira linha para AR é o metotrexato, sendo a remissão o objetivo do tratamento. Se a remissão não for alcançada após a terapia com dois csDMARDs e houver alta atividade da doença, então bDMARDs ou tsDMARDs (por exemplo, inibidores de JAK [JAKi]) podem ser empregados. 5.19 Além do risco aumentado existente de DCV e TEV na AR, o uso de JAKi confere um risco aumentado, de acordo com alertas atualizados da caixa preta do FDA. 20-22 Este artigo revisará as evidências atuais de risco de DCV e TEV em pacientes com AR tratados com JAKi e discutirá a educação apropriada do paciente para o uso seguro de JAKi. 5.19
JAKi - Visão Geral
JAKi são usados para tratar vários distúrbios inflamatórios crônicos – como AR, artrite psoriática (APs), colite ulcerativa e dermatite atópica – que podem envolver ativação contínua ou aumentada da via de sinalização JAK/STAT. 17 JAKs são receptores dimerizados ligados a enzimas que transmitem sinais extracelulares intracelularmente através da fosforilação e dimerização de STATs para induzir vias de transcrição genética. Isso leva à produção de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento que estão envolvidos na coordenação da função das células imunológicas. 23 A sinalização JAK/STAT é complexa devido às múltiplas combinações de receptores JAK e tirosina quinase (TYK) (por exemplo, JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK2/TYK2). A via JAK/STAT é ativada quando citocinas (por exemplo, IL-2, IL-6, IL-10, interferon-gama) se ligam a esses receptores extracelulares. 24 Normalmente, os supressores da sinalização de citocinas e os inibidores proteicos das proteínas STAT ativadas impedem a sinalização JAK/STAT; entretanto, na AR, esses reguladores são disfuncionais. 17 Níveis elevados de IL-6 e IL-10 – citocinas geradas quando a via JAK/STAT é ativada – estão envolvidos na dislipidemia que ocorre em doenças inflamatórias crônicas. 25.26 A inibição da via de sinalização JAK/STAT melhora os resultados terapêuticos, em parte, reduzindo a atividade da doença; no entanto, ainda está sendo avaliado se a inibição seletiva da via JAK/STAT reduz os efeitos adversos. vinte
Os JAKi orais aprovados para AR são tofacitinibe (Xeljanz), upadacitinibe (Rinvoq) e baricitinibe (Olumiant). Esses agentes têm como alvo diferencial a via de sinalização JAK/STAT para suprimir a sinalização de citocinas. O tofacitinibe, um pan-JAKi de primeira geração, tem como alvo JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 e JAK2/JAK2, levando à diminuição da diferenciação de células T e à produção de citocinas inflamatórias. 22,24 O baricitinibe, outro JAKi de primeira geração, tem como alvo principal a sinalização mediada por JAK1 e JAK2, resultando na redução do recrutamento de leucócitos e na produção de citocinas inflamatórias. 21.24 Upadacitinib, um JAKi de segunda geração, tem como alvo seletivo o JAK1, levando a uma diminuição de IL-6 e IL-7. 20,24 Até o momento, nenhum ensaio comparou a eficácia entre estes JAKi; no entanto, uma meta-análise de dados de ensaios clínicos descobriu que quando cada DMARD foi combinado com metotrexato, o baricitinib (4 mg) e o upadacitinib (15 mg) foram superiores ao inibidor do TNF (TNFi) adalimumab (40 mg) na obtenção de 70%. melhora no número de articulações sensíveis e inchadas e marcadores de inflamação em pacientes com AR. 27
Os efeitos da classe JAKi incluem aumento do risco de infecção, citopenia e anormalidades lipídicas. Além disso, JAKi deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de diverticulite ou uso de AINEs devido ao risco aumentado de perfurações gastrointestinais (GI). 20-22,27 Outros efeitos adversos comuns incluem infecções respiratórias superiores, infecções do trato urinário, nasofaringite, náuseas, dores de cabeça e diarreia ocasional. 28 Os avisos da caixa preta observam um risco aumentado de eventos graves, como infecções graves, neoplasias, eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), trombose e morte. 29h30
Especificamente, o uso de JAKi está fortemente associado a anormalidades lipídicas, resultando em níveis aumentados de CT, LDL, HDL, apolipoproteína (Apo) A1 e ApoB. Esses níveis lipídicos aberrantes são normalmente observados nas primeiras 4 semanas e, finalmente, estabilizam em 12 semanas de tratamento. 31 O mecanismo subjacente envolve parcialmente o metabolismo disfuncional do éster de colesterol e a capacidade antioxidante prejudicada, apesar dos níveis elevados de HDL. 9 JAKi também pode reverter o paradoxo lipídico, restaurando ou aumentando assim os níveis lipídicos em pacientes com AR. 32 Dado que os pacientes com AR são suscetíveis a eventos CV adversos, estes fenómenos induzidos por JAKi contribuem ainda mais para o desenvolvimento de MACE e TEV. 33,34 Embora as diretrizes europeias para AR reflitam esse risco, recomendando que o JAKi seja reservado para pacientes refratários aos DMARDs de primeira linha que foram triados para fatores de risco associados, as diretrizes do American College of Rheumatology (ACR) não declaram uma preferência entre bDMARDs ou tsDMARDs. 5.19 No entanto, as diretrizes do ACR podem ser revisadas após a avaliação dos dados de segurança do JAKi publicados recentemente.
Risco de CV e TEV associado a JAKi
Embora a eficácia e a sobrevivência dos medicamentos sejam semelhantes entre JAKi e TNFi, foi relatado um risco aumentado de eventos CV adversos em pacientes com AR tratados com JAKi. 35,36 Uma infinidade de dados de ensaios e análises post hoc examinando o perfil de segurança do JAKi foi publicada recentemente. Embora muitos DMARDs, como metotrexato e TNFi, tenham efeitos cardioprotetores em pacientes com AR, dados recentes sugerem que o uso de JAKi pode aumentar o risco de MACE e TEV. 2.18
Em resposta ao aumento dos níveis lipídicos séricos e à malignidade relatados em ensaios clínicos de tofacitinib, a FDA e a Agência Europeia de Medicamentos exigiram ensaios pós-comercialização para investigar mais a fundo a segurança do medicamento. 29h30 O ensaio Oral Rheumatoid Arthritis Surveillance de fase IIIb/IV randomizado, aberto e de não inferioridade resultante foi conduzido para determinar as taxas de incidência de MACE e malignidade em pacientes com AR com 50 anos de idade com um ou mais fatores de risco CV (por exemplo, tabagismo, hipertensão, baixa HDL, diabetes, história de doença arterial coronariana ou doença coronariana, doença extraarticular) que foram tratados com tofacitinibe (5 mg ou 10 mg) ou um TNFi (adalimumabe ou etanercept). Ambos os grupos de tofacitinib tiveram uma incidência mais elevada de MACE em comparação com o grupo TNFi, e as taxas de incidência foram mais elevadas em doentes com 65 anos de idade. 30,34
Análises post hoc subsequentes procuraram determinar o papel de dois fatores de risco independentes (idade e tabagismo), comparando um grupo de alto risco (pacientes com AR com 65 anos de idade e tabagismo atual ou histórico) e um grupo de baixo risco (com idade <65 anos). anos sem histórico de tabagismo). O risco relativo de MACE e TEV foi elevado em pacientes de alto risco que receberam tofacitinibe em comparação com pacientes de alto risco tratados com TNFi, e nenhuma diferença foi observada no grupo de baixo risco. 37,38 Além disso, não foi detectada qualquer diferença entre o tofacitinib e o TNFi em doentes de baixo risco com factores de risco CV identificáveis durante um período de 6 anos. 35 Os pacientes que sofreram TEV tinham histórico de hipertensão e IMC mais elevado em comparação com controles pareados por idade e tratamento. 37 Com o baricitinib, foi observado um aumento da incidência de MACE e TEV em doentes com AR com 65 anos de idade e com um ou mais factores de risco CV, em comparação com doentes com AR mais jovens que não apresentavam factores de risco CV. 39
Estes estudos envolveram principalmente pacientes brancos; no entanto, um estudo observacional retrospectivo do mundo real em pacientes coreanos com AR mostrou um risco geral semelhante de MACE e TEV entre pacientes tratados com JAKi (tofacitinibe ou baricitinibe) e aqueles tratados com TNFi, sugerindo que os resultados podem diferir de acordo com a etnia. 40 Não foram observadas diferenças nas taxas de incidência de MACE entre upadacitinibe, adalimumabe e metotrexato em pacientes com AR e AP. 41
Os pacientes com AR apresentam uma incidência aumentada de TEV em comparação com a população em geral; a incidência é maior em homens e aumenta com a idade. 12 Foi observada uma incidência elevada de TEV com o uso de tofacitinibe em pacientes com condições inflamatórias imunomediadas (AR, psoríase e AP) em comparação com pacientes tratados com adalimumabe. quinze As taxas de incidência de EP e TVP foram maiores em pacientes com AR com fatores de risco CV. quinze Num estudo de registo clínico longitudinal sueco, o risco de TEV - predominantemente risco de EP - em doentes com AR tratados com um JAKi (tofacitinib ou baricitinib) foi o dobro do dos doentes com AR tratados com um TNFi ou um bDMARD não-TNF e o triplo do geral população. 42 Um estudo observacional baseado nos EUA mostrou um risco maior, mas não significativo, de TEV em pacientes com AR virgens de tratamento com JAKi versus pacientes com AR virgens de uso de TNFi bDMARD. 43 Num estudo de segurança a longo prazo, não foram observadas diferenças nas taxas de incidência de TEV em grupos de doentes com AR que receberam upadacitinib, adalimumab ou metotrexato. 41
Embora muitos dos dados recentes sugiram que pacientes com AR de alto risco (com idade ≥65 anos e fumantes atuais ou ex-fumantes) têm um risco aumentado de MACE e TEV, são necessários mais estudos de longo prazo para determinar o perfil de risco de JAKi. No entanto, estes pacientes devem ser examinados para fatores de risco de DCV e TEV antes de iniciar a terapia com JAKi.
O papel do farmacêutico
Os farmacêuticos servem como recurso de última linha para melhorar a adesão à medicação e os resultados gerais de saúde, fornecendo informações importantes e pontos de aconselhamento aos seus pacientes. Considerando que os JAKi trazem vários avisos de caixa preta, os seguintes pontos de aconselhamento devem ser discutidos antes do início do tratamento e em solicitações subsequentes de reabastecimento.
Aconselhamento sobre TEV (TVP/EP): Estudos clínicos indicam que os JAKi aumentam o risco de trombose, particularmente EP, que pode causar acidente vascular cerebral ou ataque cardíaco. Idade avançada, obesidade, imobilização, cirurgia e comorbidades como infecção, doença pulmonar obstrutiva crônica, hiperlipidemia e hipertensão são fatores de risco para TEV. 12h44 Os pacientes devem ser orientados sobre os sinais e sintomas da EP, como dor no peito, falta de ar, taquipneia e taquicardia. A TVP é outra complicação possível, e os pacientes devem ser aconselhados a ficar atentos ao desenvolvimento de dor unilateral nas pernas, eritema e/ou inchaço. Quatro cinco Os pacientes que apresentarem esses sintomas devem procurar ajuda médica imediata e notificar a equipe de saúde sobre o uso de JAKi.
Parar de fumar: Os JAKi representam um risco maior de MACE e TEV em pacientes que são fumantes atuais ou ex-fumantes. 38 Os farmacêuticos podem ajudar com produtos e apoio para parar de fumar. Além disso, fumantes que usam contraceptivos hormonais ou que fazem terapia de reposição hormonal apresentam risco aumentado de TEV. 46
Vacinações: Pacientes com AR tratados com JAKi apresentam risco aumentado de infecção por herpes zoster. 30 Para reduzir o risco de infecções, os farmacêuticos podem desempenhar um papel importante na imunização de pacientes em terapia com JAKi. Os pacientes devem ser instruídos a suspender o uso de JAKi por 1 semana antes e 4 semanas após a vacinação com uma vacina de vírus vivo atenuado. 47 Vacinas não vivas atenuadas, entretanto, podem ser administradas enquanto o paciente estiver recebendo terapia com JAKi. 47
Outros efeitos adversos: Os pacientes tratados com JAKi também apresentam maior risco de malignidades. Os subtipos de câncer de interesse incluem câncer de mama (somente mulheres), linfoma, câncer de pulmão (incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e de células pequenas), melanoma, câncer de próstata, câncer colorretal e câncer de pâncreas. 48 Indivíduos com histórico de diverticulite ou que estejam em tratamento concomitante com AINEs e/ou glicocorticóides são mais suscetíveis à perfuração gastrointestinal. 20-22 Portanto, esses pacientes devem ser aconselhados a monitorar dor abdominal de início recente ou outros sintomas gastrointestinais.
Principais Valores Laboratoriais: Alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, fosfatase alcalina e bilirrubina devem ser avaliadas no início do estudo, 4 a 8 semanas e, a partir de então, a cada 3 meses. CT, LDL, HDL e triglicerídeos devem ser monitorados no início do estudo, 8 a 12 semanas e periodicamente a partir de então. A elevação geralmente ocorre nas primeiras 4 a 12 semanas de terapia. 49 Um hemograma completo com diferencial deve ser realizado no início do estudo e a cada 3 meses a partir de então para monitorar linfopenia, neutropenia e anemia. 22 Os pacientes podem sentir fadiga e correr maior risco de infecção. Deve-se ter cautela em ambientes de grupos grandes, a exposição a pessoas doentes deve ser minimizada e a lavagem rotineira das mãos deve ser praticada.
Conclusão
Foi demonstrado que o JAKi reduz a atividade da doença em pacientes com AR. No entanto, dados recentes sugerem que as diretrizes de tratamento devem ser atualizadas para recomendar que os pacientes com maior risco de MACE e TEV devido à idade e ao tabagismo sejam examinados antes de iniciar a terapia com JAKi. Os farmacêuticos desempenham um papel vital na assistência aos pacientes com AR que recebem terapia com JAKi, abordando as suas preocupações, aconselhando-os sobre os sinais e sintomas do TEV, promovendo a saúde através de vacinas e fornecendo apoio para a cessação do tabagismo.
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