Inibidor pioneiro do capsídeo do HIV
Farmacêutica dos EUA . 2024;49(3):43-47.
RESUMO: Lenacapavir (Sunlenca) é o primeiro medicamento aprovado pela FDA na nova classe de inibidores do capsídeo do HIV para adultos com muita experiência em tratamento com infecção por HIV-1 multirresistente após falha no regime antirretroviral atual. Ele interfere na montagem do capsídeo do HIV, na montagem e liberação do vírus e no transporte nuclear. O seu perfil de resistência único é promissor para pacientes com VIH multirresistente. A dosagem inclui início com comprimidos e injeção subcutânea seguida de dosagem de manutenção a cada 6 meses em combinação com outra terapia antirretroviral. As reações no local da injeção e náuseas são os efeitos colaterais mais comuns. As interações entre citocromo P4503A, glicoproteína P e UGT1A1 são significativas.
Lenacapavir é um novo inibidor do capsídeo do HIV de primeira classe que foi aprovado pela FDA em 22 de dezembro de 2022, para adultos com muita experiência em tratamento com infecção por HIV-1 multirresistente após falha no regime antirretroviral (ARV) atual devido à resistência, intolerância ou considerações de segurança. 1
O mecanismo de ação único e o perfil de resistência do lenacapavir são promissores para os pacientes que ficaram sem opções de tratamento ARV. O medicamento é administrado com um regime de base otimizado. 2 A dosagem inicial inclui uma combinação de comprimidos orais e injeções SC, seguidas de injeções SC de manutenção a cada 6 meses, oferecendo dosagem conveniente para os pacientes.
O HIV é uma infecção que representa desafios significativos de saúde pública em todo o mundo. Globalmente, o CDC estima que existam 38 milhões de pessoas vivendo com HIV em 2020. 3 Só nos Estados Unidos, aproximadamente 1,2 milhões de pessoas vivem com VIH, com quase 37.800 novos casos notificados em 2019. O VIH afecta certas populações de forma mais significativa, incluindo homens gays e bissexuais, afro-americanos e indivíduos residentes nas regiões do sul do país. 4
O VIH ataca o sistema imunitário do corpo, tendo como alvo as células T CD4, que são essenciais para combater infecções e doenças. 5 O vírus pode ser transmitido através de relações sexuais desprotegidas, através de agulhas ou seringas contaminadas e de uma mãe infectada para o seu bebé durante o parto ou a amamentação. 6 Os sintomas iniciais da infecção pelo HIV podem assemelhar-se aos sintomas da gripe, incluindo febre, fadiga, dor de garganta e gânglios linfáticos inchados. 5 Esses sintomas podem variar e alguns indivíduos podem não apresentar nenhum sintoma durante os estágios iniciais da infecção. A infecção pelo HIV progride através de três estágios: o estágio agudo, o estágio de latência clínica e o estágio da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Se não for tratado, o VIH enfraquece gradualmente o sistema imunitário, conduzindo a infecções oportunistas e outras doenças graves. O VIH não controlado pode evoluir para SIDA. Uma pessoa com um sistema imunológico saudável normalmente tem uma contagem de células CD4 entre 500 células/mm 3 e 1.500 células/mm 3 . 7 Pacientes diagnosticados com AIDS têm contagem de células CD4 inferior a 200 células/mm 3 e/ou adquiriram uma ou mais infecções oportunistas, independentemente da contagem de células CD4. 5
O ciclo de vida do HIV envolve múltiplas etapas através das quais o vírus entra e infecta as células CD4 e utiliza as enzimas dentro das células CD4 para se replicar (ver FIGURA 1 ). 8 A compreensão do ciclo de vida do VIH tem sido essencial para a descoberta de terapias específicas para impedir a replicação viral.
Classes atuais de ARV e o ciclo de vida do HIV
Os ARVs aprovados pela FDA são categorizados em oito classes farmacológicas, incluindo os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs), inibidores de protease (PIs), inibidores de fusão, antagonistas de CCR5, inibidores pós-fixação, inibidores de transferência de fita de integrase (INSTIs). ), e agora a nova classe de inibidores de capsídeo. 9
O primeiro passo no ciclo de vida do VIH é o apego e a entrada. O HIV se liga ao receptor CD4 e se liga aos co-receptores, CCR5 ou CXCR4, o que facilita a entrada do vírus na célula. Os antagonistas do CCR5 impedem que as células CD4 expressem o seu co-receptor CCR5, o que impede o VIH de entrar nas células CD4. Os inibidores pós-fixação ligam-se ao receptor CD4 do hospedeiro e bloqueiam a ligação do HIV aos co-receptores CCR5 e CXCR4.
Durante a segunda etapa do ciclo de vida do VIH, o envelope do VIH funde-se com a membrana da célula CD4, permitindo que o material genético viral entre na célula hospedeira. O inibidor de fusão evita que a membrana da célula CD4 hospedeira se funda com o envelope do HIV. Como resultado, o VIH não consegue penetrar nas células CD4.
A terceira etapa do ciclo de vida do HIV envolve a transcrição reversa. Uma vez dentro da célula hospedeira, o vírus converte seu genoma de RNA em DNA usando a enzima transcriptase reversa. Esta etapa é crucial para que o vírus integre o seu material genético no ADN da célula hospedeira. Os NRTIs bloqueiam a enzima transcriptase reversa do HIV, causando a terminação da cadeia após serem incorporados ao DNA viral. Os NNRTIs, por outro lado, ligam-se diretamente à enzima e inibem a transcriptase.
Durante a quarta etapa, o DNA viral integra-se ao DNA da célula hospedeira com a ajuda da enzima integrase. Esta integração permite que o vírus permaneça inativo ou se replique junto com a célula hospedeira. Os INSTIs impedem que o VIH insira o seu ADN viral no ADN da célula CD4 hospedeira, bloqueando a enzima integrase. A inibição da integrase interrompe a replicação do HIV.
A quinta etapa do ciclo de vida do HIV envolve replicação e montagem. O DNA viral integrado instrui a célula hospedeira a produzir novos RNA e proteínas virais. Esses componentes são então montados em novas partículas virais. Os IPs bloqueiam a enzima protease e impedem que o VIH faça novas cópias de si mesmo para infectar outras células CD4.
A sexta etapa do ciclo de vida do HIV é a montagem. O novo RNA do HIV move-se para a superfície do CD4 e se transforma em HIV não infeccioso.
A sétima parte do ciclo de vida do VIH é o florescimento e a maturação. As partículas virais recém-formadas brotam da célula hospedeira, adquirindo um envelope da membrana da célula hospedeira. Durante este processo, o vírus sofre maturação, durante a qual a protease viral cliva as longas proteínas virais em formas funcionais mais curtas.
O vírus recém-lançado infecta outras células T CD4, perpetuando o ciclo de infecção. Esta infecção contínua enfraquece progressivamente o sistema imunitário ao longo do tempo, levando ao desenvolvimento da SIDA se não for tratada.
Terapia ARV de primeira linha
Em pacientes sem tratamento prévio com ARV que não receberam tratamento para o HIV e não apresentam resistência basal, as diretrizes recomendam dois NRTIs em combinação com um terceiro ARV ativo, incluindo um INSTI, um NNRTI ou um IP em combinação com cobicistat ou ritonavir, que são intensificadores farmacocinéticos, também conhecidos como reforços. 10 Considerando a grande variedade de opções de tratamento para terapia de primeira linha, a escolha de um regime para um paciente específico é influenciada por fatores que incluem eficácia, tolerabilidade, carga de comprimidos, frequência de dosagem, interações medicamentosas, resistência, comorbidades, gravidez, acessibilidade e custo.
Indicações e perfil clínico do lenacapavir
Lenacapavir é o primeiro de uma nova classe de medicamentos aprovados pela FDA, chamada inibidores de capsídeo para tratar o HIV-1. 2 Este medicamento é indicado para pacientes que foram fortemente tratados com ARVs, que desenvolveram resistência a muitos medicamentos para HIV-1 e que estão falhando no seu regime ARV atual devido à resistência à medicação, intolerância ou considerações de segurança.
Farmacologia/Farmacocinética
O lenacapavir é um inibidor seletivo da função do capsídeo do HIV-1. A droga interfere em três etapas essenciais do ciclo de vida viral: montagem do capsídeo, montagem e liberação do vírus e transporte nuclear. 2 O lenacapavir liga-se a subunidades da proteína da cápside do VIH, o que provoca interferência na sua replicação. Como resultado, novas partículas virais têm formato inadequado e não conseguem mais se replicar. A biodisponibilidade oral do Lencapavir é de apenas 6% a 10%, enquanto a biodisponibilidade SC é de 100%. OT máx. (tempo que leva para atingir a concentração plasmática máxima) é de 4 horas quando administrado por via oral e 77 a 84 dias quando injetado SC. O volume de distribuição oral aparente é de 19.240 L, e o volume de distribuição aparente SC é de 9.500 a 11.700 L. A meia-vida oral do lenacapavir é de 10 a 12 dias, e sua meia-vida SC é de 8 a 12 semanas.
Dosagem e Administração
O lenacapavir está disponível comercialmente em comprimidos de 300 mg e em frasco para injetáveis de dose única de 463,5 mg/1,5 mL. 2 Lenacapavir é administrado como uma combinação de comprimidos orais e injeção SC na dose inicial, seguida de dosagem de manutenção SC a cada 6 meses. Duas opções de dosagem aprovadas pela FDA para o lenacapavir são mencionadas em TABELA 1 . 2 A injeção de lenacapavir deve ser administrada no abdômen por um profissional de saúde usando técnica asséptica. A injeção é uma solução amarela e não deve ser usada se a solução estiver descolorida ou contiver partículas. Assim que a solução for retirada dos frascos, a injeção SC deve ser administrada o mais rápido possível no abdômen do paciente. Os componentes do kit de injeção são apenas para uso único. São necessárias duas injeções de 1,5 mL para uma dose completa. Não são recomendados ajustes posológicos para insuficiência renal ou hepática. Faltam dados humanos sobre o uso de lenacapavir durante a gravidez. Os prestadores de cuidados de saúde são incentivados a registar as pacientes no registo de gravidez ARV, que monitoriza os resultados da gravidez em indivíduos expostos ao lenacapavir durante a gestação.
Resistência
Mutações resistentes aos medicamentos foram documentadas para todas as classes de ARV e podem diminuir significativamente a eficácia da terapia ARV. onze Várias mutações foram identificadas no gene do capsídeo que estão associadas à resistência aos inibidores do capsídeo. As principais mutações, M66I e Q67H, são exclusivas dos inibidores do capsídeo. As mutações que normalmente se desenvolvem com a terapia de primeira linha atual (NRTIs em combinação com um NNRTI, IP ou INSTI) são diferentes daquelas que se desenvolvem com inibidores do capsídeo. 12 O lenacapavir é totalmente ativo contra variantes resistentes com mutações nos genes NRTI, NNRTI, IP e INSTI, tornando-o uma opção viável para pacientes fortemente pré-tratados com infecção por HIV-1 multirresistente. Para os pacientes que não aderem ao lenacapavir, um regime ARV alternativo totalmente supressivo deve ser iniciado no máximo 28 semanas após a última injeção de lenacapavir para reduzir a possibilidade de desenvolvimento de resistência viral. 2
Reações adversas
As reações no local da injeção (RIS) (65%) e náuseas (4%) são os efeitos colaterais mais comuns do lenacapavir. As ISRs incluem inchaço, desconforto, vermelhidão, endurecimento da pele, pequenas massas ou caroços e coceira. 2 Nódulos e endurecimentos no local da injeção podem demorar mais para desaparecer do que as outras ISRs. Em estudos clínicos, 30% dos nódulos e 13% das indurações (em 10% e 1% dos doentes, respetivamente) associados à primeira injeção de lenacapavir não cicatrizaram completamente após um seguimento médio de 553 dias. A maioria dos nódulos e endurecimentos no local da injeção foram sentidos, mas não visíveis, e seus tamanhos máximos variaram de 1 cm a 4 cm. 2
A maioria dos pacientes apresentou RLI leves (Grau 1, 44%) ou moderadas (Grau 2, 17%). Quatro por cento experimentaram uma ISR grave (Grau 3) (eritema, dor, inchaço) que se resolveu em 15 dias. As ISRs relatadas em mais de 1% dos indivíduos foram inchaço (36%), dor (31%), eritema (31%), nódulo (25%), endurecimento (15%), prurido (6%), extravasamento (3 %) e massa (3%). As ISRs relatadas em 1% dos indivíduos incluíram desconforto, hematoma, edema e úlcera. 2
Interações medicamentosas
O lenacapavir é um inibidor moderado do citocromo P450 3A (CYP3A) e um substrato da glicoproteína P (gp-P) e UGT1A1 . 2.13 As concentrações plasmáticas de lenacapavir podem ser reduzidas por medicamentos que sejam indutores fortes ou moderados do CYP3A. A co-administração destes medicamentos não é recomendada. Inibidores fortes do CYP3A, P-gp acoplado e UGT1A1 inibidores não devem ser tomados com lenacapavir porque podem aumentar significativamente a concentração plasmática do medicamento. O lenacapavir pode aumentar a exposição de medicamentos amplamente metabolizados pelo CYP3A que são iniciados dentro de 9 meses após a última dosagem SC de lenacapavir devido à longa meia-vida.
Custo
O preço médio de atacado para as opções de dose inicial varia de US$ 3.900 a US$ 4.875, e cada dose SC de 6 meses custa US$ 23.400. 14 Os custos reais para os pacientes dependerão da cobertura do seguro, copagamentos e assistência financeira do fabricante.
Papel do Farmacêutico
A dosagem e administração únicas associadas ao lenacapavir são pontos de aconselhamento importantes. Os farmacêuticos devem aconselhar os pacientes a tomar comprimidos de lenacapavir apenas durante a fase inicial e com ou sem alimentos. 2 A dosagem de manutenção SC será administrada por um profissional de saúde a cada 6 meses (24 semanas). É importante que os pacientes compareçam às consultas com seu médico para receber as injeções de manutenção na hora certa. Se tiverem decorrido mais de 28 semanas desde a última injeção e for clinicamente apropriado continuar o lenacapavir, os pacientes precisarão reiniciar a terapia de início com comprimidos orais e injeções SC a partir do Dia 1, usando a opção de dosagem inicial 1 ou 2 ( TABELA 1 ). 2 Os farmacêuticos devem aconselhar os pacientes que o lenacapavir permanecerá no seu corpo até 9 meses após a última dose. Se os pacientes descontinuarem o lenacapavir, devem informar o seu médico antes de iniciar, interromper ou alterar a dose de qualquer outro medicamento, uma vez que podem ocorrer múltiplas interações medicamentosas com o lenacapavir. Os produtos fitoterápicos também podem interagir com os ARVs e devem ser evitados. Os pacientes também precisam ser informados de que o lenacapavir será administrado em combinação com outros antirretrovirais com base no uso anterior de ARV e na presença de mutações de resistência. Embora a dose de manutenção de lenacapavir seja administrada apenas a cada 6 meses, eles ainda podem tomar outros ARVs diariamente. A adesão a todos os ARVs é essencial para alcançar a supressão viral, preservar o sistema imunitário e prevenir o desenvolvimento de resistência.
Resumo
O lenacapavir é pioneiro na nova classe de inibidores da cápside do VIH. É altamente potente e de ação prolongada, com um perfil de resistência único, tornando-se uma opção de tratamento viável para pacientes fortemente pré-tratados que desenvolveram mutações resistentes a outros ARVs. O medicamento é inicialmente administrado com uma combinação de comprimidos e injeção SC seguida de dosagem SC conveniente a cada 6 meses. Os efeitos colaterais mais comuns do lenacapavir são ISRs e náuseas. O lenacapavir tem potencial para interações medicamentosas múltiplas e significativas através do CYP3A, P-gp e UGT1A1 . O lenacapavir representa o primeiro de uma nova classe de medicamentos que visa três áreas distintas do ciclo de vida do VIH e é promissor para as pessoas que vivem com o VIH.
REFERÊNCIAS
1. FDA. FDA aprova novo medicamento para HIV para adultos com opções de tratamento limitadas. 22 de dezembro de 2022. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-hiv-drug-adults-limited-treatment-options. Accessed August 4, 2023.
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