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Investigando Inibidores de SGLT2 na Insuficiência Cardíaca

farmácia americana . 2023;48(3):45-48.





RESUMO: A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) é uma doença crônica cuja prevalência está aumentando e contribui para a incidência geral de insuficiência cardíaca. Os inibidores do cotransportador de glicose e sódio 2 (SGLT2i) foram introduzidos na terapia médica dirigida por diretrizes para insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e foram adicionados às diretrizes de ICFEP com base em estudos adicionais. Como um efeito em toda a classe, foi comprovado que o SGLT2i reduz o composto de hospitalizações e morte cardiovascular em pacientes com ICFEP. Esses resultados fornecem evidências para a expansão do uso de SGLT2i no subconjunto de fração de ejeção preservada de pacientes com insuficiência cardíaca.



A insuficiência cardíaca (IC) é uma doença cada vez mais prevalente e estima-se que afetará mais de 8 milhões de pessoas com mais de 18 anos até 2030. 1 A mortalidade por IC é substancial, com os tratamentos farmacológicos atuais visando atingir os fatores de risco de IC e melhorar a sobrevida; no entanto, existem dados emergentes que sugerem que essas melhorias na sobrevivência “podem estar se estabilizando com o tempo”. 1 A prevalência de IC com fração de ejeção preservada (ICFEp), definida como uma FE ≥50%, está aumentando e acredita-se que esteja levando ao aumento geral da IC. 1 Os fatores de risco para ICFEP versus IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) incluem idade avançada, sexo feminino, hipertensão, obesidade e anemia, com fatores como diabetes, doença coronariana, tabagismo e hipertensão contribuindo para o risco geral de IC. 1 O tratamento direcionado por diretrizes para ICFEr está bem definido; no entanto, a abordagem da ICFEP é menos clara.

Mecanismo de ação

Os inibidores do cotransportador de glicose e sódio 2 (SGLT2i) foram recentemente incluídos nas diretrizes de tratamento devido à redução de hospitalizações por IC e mortalidade cardiovascular (CV) em pacientes com ICFEP. 2 Além do controle adequado da pressão arterial, os SGLT2i são a única terapia direta reconhecida nas diretrizes para reduzir a mortalidade na ICFEP. Esses agentes agem bloqueando a proteína SGLT2 no túbulo proximal do néfron, reduzindo a quantidade de glicose e sódio reabsorvidos no sangue. Esta inibição resulta em glicosúria e consequente natriurese, diminuindo finalmente as concentrações séricas de glicose. 3 Embora o resultado anti-hiperglicêmico obtido com esses agentes seja importante, vários efeitos cardioprotetores do SGLT2i foram comprovados em pacientes com IC, independentemente da presença de diabetes. Esses efeitos favoráveis ​​incluem redução da pressão arterial, natriurese e diurese, melhora do metabolismo energético cardíaco, prevenção de inflamação, melhor controle da glicose e perda de peso. 4 Vários mecanismos potenciais foram propostos, visando fatores de risco de IC para produzir efeitos cardioprotetores. Este artigo examina a evidência de benefício para SGLT2i em pacientes com ICFEP.

Os efeitos cardioprotetores do SGLT2i na ICFEr foram comprovados independentemente do estado de diabetes. Os estudos Cardiovascular and Renal Outcomes in Patients with Heart Failure (EMPEROR-Reduced) e Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction (DAPA-HF) foram fundamentais para expandir o uso de SGLT2i em pacientes com ICFEr, mas sem diabetes. 5.6 A dapagliflozina e a empagliflozina demonstraram uma redução significativa na morte CV. 5.6 Além disso, a empagliflozina foi superior na redução de internações por IC, e a dapagliflozina diminuiu as taxas de agravamento da IC. 5.6 Esses resultados levaram à inclusão do SGLT2i nas diretrizes de ICFER como agentes de primeira linha com recomendação de classe I no estágio C ou D de ICFER. 2 Esta foi uma adição significativa ao tratamento de ICFER; no entanto, os resultados não podem ser extrapolados para pacientes com ICFEP devido às características básicas das populações do estudo.



Como esses agentes foram amplamente aceitos no tratamento da ICFEr, as recomendações para ICFEP ainda não estão claras. Em um esforço para avaliar o SGLT2i em populações com ICFEP, vários estudos randomizados foram conduzidos para avaliar a eficácia e o benefício geral nesse subconjunto de doenças.

Ensaios randomizados

Os ensaios clínicos relevantes avaliando evidências para SGLT2i na ICFEP são mostrados em TABELA 1 . O EMPEROR-Preservado foi o primeiro estudo de referência para SGLT2i em uma população de IC com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >40%. 7 O estudo randomizado, duplo-cego e orientado a eventos comparou empagliflozina 10 mg a placebo, avaliando o resultado primário composto de mortes CV ou hospitalizações por IC. Um total de 66,8% dos pacientes apresentou FE ≥50% e menos da metade (49%) dos participantes do estudo tiveram diagnóstico de diabetes. Este ensaio comprovou a superioridade da empagliflozina sobre o placebo, pois o grupo do ensaio teve um risco relativo 21% menor do desfecho primário composto (6,9 vs. 8,7 eventos por 100 pacientes-ano; razão de risco [HR], 0,79; IC 95% 0,69 -0,90; P <.001). Este resultado foi impulsionado por um risco 29% menor de hospitalizações no grupo da empagliflozina (HR 0,71; IC 95% 0,60-0,83), pois a empagliflozina não reduziu significativamente as mortes CV isoladamente. Os benefícios derivados da empagliflozina nessa população favorecem o uso do SGLT2i em pacientes com ICFEP. 7



Os sintomas de IC e as limitações físicas foram avaliados em uma população de ICFEp randomizada para dapagliflozina ou placebo no estudo PRESERVED-HF. 8 O estudo usou a pontuação do Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary (KCCQ-CS) medida em 12 semanas como o desfecho primário de interesse. Isso foi avaliado em uma população de pacientes com FE média geral de 60% e duração da IC em torno de 3 anos. O KCCQ é um questionário padrão internacional preenchido por pacientes que permite aos médicos quantificar o impacto da IC no estado de saúde do paciente (sintomas, função e qualidade de vida). 9 A pontuação do resumo clínico é uma média mais específica de limitação física e sintomas totais. 9 Cada domínio recebe uma pontuação de 0 a 100, sendo 0 o pior e 100 o melhor estado, e uma melhora clinicamente significativa sendo um aumento de ≥5 pontos. 9 Dapagliflozina 10 mg melhorou os sintomas gerais no escore total de sintomas do KCCQ (KCCQ-TSS) (tamanho do efeito, 5,8 pontos; IC 95% 2,0-9,6, P = 0,003) e limitações físicas (tamanho do efeito para KCCQ-PL, 5,3 pontos ( IC 95% 0,7-10,0, P = 0,026. Esses resultados foram consistentes para todos os pacientes incluídos no estudo, independentemente do estado de diabetes. 8

A canagliflozina também demonstrou uma melhora significativa na qualidade de vida de pacientes com IC (tanto ICFEr quanto ICFEp), ilustrando adicionalmente que os benefícios podem ocorrer “tão cedo quanto 2 semanas após o início da terapia”. 10 Isso foi demonstrado no novo estudo CHIEF-HF, que utilizou um desenho de estudo remoto descentralizado para avaliar o KCCQ-TSS em 12 semanas em pacientes randomizados para canagliflozina 100 mg ou placebo. A canagliflozina foi favorecida por uma melhora média de 4,3 pontos na escala KCCQ-TSS em comparação com o placebo (95% CI 0,8-7,8; P = 0,016), melhorando também a qualidade de vida, a limitação física e os escores totais de passos diários. Embora nenhum resultado clínico tenha sido avaliado, tanto o PRESERVED-HF quanto o CHIEF-HF provam os benefícios do SGLT2i nos resultados do estilo de vida do paciente. 10

O ensaio mais recente é Dapagliflozina na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Ligeiramente Reduzida ou Preservada (DELIVER), avaliando dapagliflozina 10 mg por dia versus placebo. onze Os pacientes tinham 40 anos ou mais e foram incluídos se tivessem IC estabilizada com FEVE > 40%, evidência de doença cardíaca estrutural, nível elevado de peptídeo natriurético e sintomas de IC classe funcional II-IV da New York Heart Association (NYHA). Os investigadores incluíram subgrupos únicos de pacientes, como aqueles com FE recuperada que anteriormente apresentavam FE <40%, desde que fosse >40% no início do estudo. Os pacientes foram inscritos tanto como pacientes ambulatoriais quanto durante a internação por IC; no entanto, a porcentagem de pacientes em cada categoria não foi especificada. A média da FEVE no grupo empagliflozina foi de 54,0±8,6% e foi de 54,3±8,9% no grupo placebo. A repartição das FEs foi de 33,7% dos pacientes em geral com FEVE de 41% a 49%, 36% com FE de 50% a 59% e 30,1% com FE ≥60%. Dapagliflozina 10 mg por dia ou placebo foi estudada em adição à terapia usual para IC, incluindo mais de 70% dos pacientes em uso de diurético de alça ou betabloqueador, e outros em uso de bloqueador do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) ou antagonista de receptor de mineralocorticoide (ARM ). O desfecho primário foi um composto de piora da IC ou morte CV. Os resultados foram semelhantes aos do estudo EMPEROR-Preservado, demonstrando uma redução significativa de 18% nas hospitalizações por IC com dapagliflozina (HR 0,82; IC 95% 0,73-0,92, P <0,001) e nenhuma diferença significativa na morte cardiovascular. No subgrupo de pacientes com FE >60%, os resultados para o desfecho primário composto foram consistentes com os achados gerais. Ensaios anteriores sugeriram que o benefício do SGLT2i atenua quando o EF é > 60%, portanto, o DELIVER fornece resultados exclusivos que sugerem que esses agentes podem ser extrapolados para aqueles com sintomas de EF e NYHA classe II a IV mais altos. 12 O DELIVER fortaleceu os resultados do EMPEROR-Preservado e apoiou ainda mais o uso do SGLT2i para a redução de hospitalizações na ICFEP. onze



Uma meta-análise foi realizada para avaliar o SGLT2i no desfecho primário de um composto de tempo até morte CV ou primeira hospitalização por IC. 12 Os resultados do EMPEROR-Preservado e DELIVER foram avaliados como os ensaios significativos em pacientes com ICFEP; os autores também incluíram DAPA-HF, EMPEROR-Reposed e SOLOIST-WHF para aumentar o poder de avaliação de vários parâmetros clínicos. A maioria dos pacientes em todos os ensaios experimentou sintomas de classe II da NYHA, teve uma mediana de BNP N-terminal (NT)-pró-hormônio basal que variou de 974 pg/mL a 1910 pg/mL, e a taxa de filtração glomerular mínima estimada (eGFR) variou de 20 a 30 mL/min/1,73m 2 . Os resultados do EMPEROR-Preservado e DELIVER reduziram o resultado primário composto, com resultados consistentes para uma redução no tempo até a morte cardiovascular (HR 0,88; IC 95% 0,77-1,00) e primeira hospitalização por IC (HR 0,74; IC 95% 0,67 -0,83). Esses dados foram generalizáveis ​​em todos os antecedentes e subgrupos de pacientes. É importante ressaltar que os resultados agrupados do EMPEROR-Preservado e do DELIVER provam que os benefícios se estendem a pacientes com FEVE > 60%, um achado que não foi demonstrado com outras opções farmacológicas. 12

No geral, a partir da avaliação dos cinco estudos na meta-análise, houve uma redução significativa no desfecho primário composto, com o “maior benefício do SGLT2i para a terapia padrão em pacientes com IC [sendo] uma redução relativa de 28% no risco internação por IC”. 12 Isso produz um número necessário para tratar de 28 pacientes para prevenir uma morte CV ou hospitalização por evento de IC. 12



Efeitos adversos

Ao longo de cada um dos ensaios acima, os eventos adversos gerais e graves foram semelhantes entre a medicação do ensaio e os grupos de placebo. A prevalência de infecções genitais e urinárias não complicadas, bem como hipotensão, foi maior com empagliflozina no estudo EMPEROR-Preservado, o que é consistente com achados anteriores do SGLT2i. 7 As taxas de cetoacidose diabética, hipoglicemia e amputação de membros inferiores não aumentaram com o uso de SGLT2i. 7-9 É importante ressaltar que nenhum novo evento adverso foi observado com agentes SGLT2i além daqueles encontrados anteriormente em estudos de ICFEr.

Os resultados dos estudos SGLT2i acima provocaram mudanças recentes nas diretrizes da AHA/ACC HF com relação ao manejo da ICFEP. As atualizações das diretrizes agora dão ao SGLT2i em ICFEP uma recomendação 2a, a mais alta classe de recomendação dada a qualquer agente para o tratamento de ICFEP. 2 Outras recomendações de diretrizes para ICFEP incluem diuréticos para congestão e melhora dos sintomas, bem como ARMs, bloqueadores dos receptores da angiotensina e inibidores dos receptores de neprilisina da angiotensina para reduzir as hospitalizações naqueles “particularmente com FEVE na extremidade inferior do espectro”. 2 A adição das recomendações de terapia farmacológica acima é enorme no subconjunto de ICFEp, já que os profissionais anteriores ficaram com dados limitados orientados a eventos nessa população.



Uso do SGLT2i na prática

As características dos pacientes nas populações do estudo devem ser consideradas ao aplicar essas evidências e recomendações ao uso no mundo real. Em ambos os ensaios EMPEROR-Preservado e PRESERVED-HF, os agentes SGLT2i foram estudados em adição à terapia convencional dirigida por diretrizes para HF. A maioria dos pacientes estava tomando agentes RAAS, betabloqueadores, diuréticos de alça e estatinas no início do estudo, com aproximadamente 30% dos pacientes também fazendo ARM no início dos estudos. 7.8 Isso sugere que, na prática, o SGLT2i deve ser usado como terapia concomitante com outra terapia médica apropriada dirigida por diretrizes para IC. Pacientes com e sem diabetes, bem como aqueles com eGFR <60 mL/min/m 2 , foram todos representados nas populações de pacientes, mostrando assim que os benefícios do SGLT2i na ICFEP podem ser generalizados para essa ampla população de pacientes. 7.8 No estudo DELIVER, a adição de dapagliflozina foi avaliada em pacientes hospitalizados por IC. Embora os resultados do desfecho primário fossem aplicáveis ​​a essa população de pacientes, o momento de início durante a internação não foi definido, exigindo, portanto, a necessidade de estudos futuros para avaliar o uso de SGLT2i em pacientes hospitalizados com ICFEP.

Embora os ensaios clínicos não tenham mostrado diferenças nos efeitos adversos entre o SGLT2i e o placebo, existem efeitos colaterais conhecidos do SGLT2i. Os efeitos colaterais incluem hipovolemia, hipotensão, lesão renal aguda, infecções do trato urinário, infecções fúngicas geniturinárias e alguns casos de cetoacidose. 13 A dose de SGLT2i quando utilizada para indicação de IC também deve ser considerada no início da terapia. A empagliflozina 10 mg é a única dose até o momento que provou ser segura e eficaz em fornecer os benefícios cardíacos nos estudos de ICFEr e ICFEP. 7 A dapagliflozina também é recomendada na dose de 10 mg em pacientes com IC, embora ainda não tenha sido indicada pelo FDA para ICFEP. 13 O estudo CHIEF-HF descobriu que a dosagem diária de 100 mg de canagliflozina melhorou os sintomas de IC em pacientes, mas não avaliou benefícios ou resultados de segurança em doses mais altas que podem ser usadas para outras indicações. 10



Conclusão

SGLT2i mostraram uma redução no composto de morte CV e hospitalizações por IC em pacientes com ICFEP. O estudo EMPEROR-Preservado ajudou a obter a utilização inicial desses agentes em pacientes com FE preservada e inclusão nas diretrizes, enquanto o estudo DELIVER sugeriu que os benefícios são generalizáveis ​​para serem um efeito em toda a classe. SGLT2i apresenta uma opção de terapia desejável para um estado de doença cada vez mais prevalente que anteriormente tinha poucas opções farmacológicas. Os benefícios do SGLT2i fornecem uma opção de tratamento para pacientes com ICFEP com efeitos adversos mínimos e, em geral, foram bem tolerados. Mais estudos em pacientes com ICFEP são necessários com poder para mostrar uma redução na morte CV com esses agentes; no entanto, são geralmente seguros e oferecem várias vantagens na IC, independentemente da FEVE.

REFERÊNCIAS

1. Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et al. Estatísticas de doenças cardíacas e acidentes vasculares cerebrais - atualização de 2022: um relatório da American Heart Association. Circulação . 2022;145:e153-e639.
2. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: um relatório do American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulação . 2022;145:e895-e1032.
3. Joshi SS, Singh T, Newby DE, Singh J. Terapia com inibidor do cotransportador 2 de sódio-glicose: mecanismos de ação na insuficiência cardíaca. Coração . 2021;107:1032-1038.
4. Lopaschuk GD, Verma S. Mecanismos de benefícios cardiovasculares dos inibidores do cotransportador de glicose e sódio 2 (SGLT2): uma revisão de última geração. JACC Basic Transl Science . 2020;5(6):632-644.
5. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Desfechos cardiovasculares e renais com empagliflozina na insuficiência cardíaca. N Engl J Med . 2020;383:1413-1424.
6. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozina em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida. N Engl J Med . 2019;381:1995-2008.
7. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozina na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. N Engl J Med . 2021;385:1451-1461.
8. Nassif ME, Windsor SL, Borlaug BA, et al. O inibidor SGLT2 dapagliflozina na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada: um estudo randomizado multicêntrico. noite com . 2021;27:1954-1960.
9. Spertus JA, Jones PG. Desenvolvimento e validação de uma versão curta do Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire. Resultados Circ Cardiovasc Qual . 2015;8:469-476.
10. Spertus JA, Birmingham MC, Nassif M, et al. O inibidor de SGLT2 canagliflozina na insuficiência cardíaca: o estudo randomizado remoto centrado no paciente do CHIEF-HF. noite com . 2022;28:809-813.
11. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al. Dapagliflozina na insuficiência cardíaca com fração de ejeção levemente reduzida ou preservada. N Engl J Med . 2022;387:1089-1098.
12. Vaduganathan M, Docherty KF, Claggett BL, et al. Inibidores de SGLT-2 em pacientes com insuficiência cardíaca: uma meta-análise abrangente de cinco ensaios clínicos randomizados. Lanceta . 2022;400:757-767.
13. Dapagliflozina. Lexi-Drogas. Hudson, OH: Lexicomp, 2022. http://online.lexi.com/. Updated August 25, 2022. Accessed August 30, 2022.

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