Manejo Farmacológico da Fibrose Cística
Farmacêutica dos EUA . 2024;49(7):17-28.
RESUMO: A fibrose cística (FC) é uma doença genética comum causada por mutações no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), resultando na função alterada dos canais de ânions nas células epiteliais. Vários órgãos estão envolvidos na FC, principalmente os pulmões e o pâncreas. O desenvolvimento de terapias moduladoras de CFTR aumentou a expectativa de vida dos pacientes com FC. Outros tratamentos para FC incluem terapia de reposição enzimática pancreática para insuficiência pancreática, agentes mucolíticos para desobstrução das vias aéreas e antibióticos sistêmicos e inalados para infecções respiratórias. Os farmacêuticos podem impactar os cuidados com a FC por meio do gerenciamento de medicamentos, da educação dos pacientes e dos profissionais de saúde e da vacinação.
A fibrose cística (FC) é a doença genética autossômica recessiva mais comum e afeta aproximadamente 89.000 pessoas no mundo. 1.2 A FC é mais comum entre pessoas brancas não-hispânicas e nos Estados Unidos e na Europa a prevalência da FC é de quase oito por 100.000 pessoas. 2 A FC parece ser menos comum em outras partes do mundo, provavelmente devido à falta de exames pré-natais e neonatais e à subnotificação. 3.4 A FC costumava ser uma doença infantil, com a maioria dos pacientes morrendo em tenra idade; no entanto, com o advento do rastreio de rotina e de novas terapias alvo para a FC, a esperança de vida aumentou. 4 A maioria dos bebês que nascem com FC hoje pode sobreviver até os 50 anos. 2.4
FISIOPATOLOGIA
A FC é causada por mutações no regulador da condutância transmembrana da fibrose cística ( CFTR ) gene. Essas mutações alteram os canais aniônicos nas células epiteliais, resultando em menos ou na ausência completa dos canais ou na diminuição da função do canal. 1.2 CFTR as mutações são normalmente divididas em seis classes. Nas Classes I, II e III, o canal aniônico não está presente, não é funcional ou está defeituoso com função mínima, resultando em doença mais grave. Os canais aniônicos estão presentes nas Classes IV, V e VI, mas apresentam número reduzido ou função diminuída. Como a função residual do CFTR permanece nas variantes de Classe IV, V e VI, a doença geralmente é mais branda. 2,5,6 A Classe II é a variante mais comum nos EUA (85,5% dos pacientes com FC), e a mutação mais comum é a F508del. 2
A destruição de órgãos e a fibrose ocorrem devido à obstrução dos ductos exócrinos e à alteração da hidratação devido à redução da função do canal. 1.2 Como o CFTR é encontrado em múltiplos sistemas orgânicos, uma ampla gama de condições pode ser observada em pacientes com FC. Pacientes com CFTR mutações podem apresentar insuficiência pancreática com desnutrição, doença hepática biliar, infertilidade masculina, obstrução intestinal e outros problemas gastrointestinais, atraso no desenvolvimento e problemas respiratórios (por exemplo, sinusite e bronquite). 1.2
Doenças respiratórias e infecções bacterianas ocorrem comumente em pacientes com FC. 2 Infecções das vias aéreas com Staphylococcus aureus , Haemophilus gripe , e Pseudomonas aeruginosa pode resultar em bronquiectasia devido à resposta inflamatória e bloqueio das vias aéreas. Os pacientes podem apresentar exacerbações pulmonares agudas com tosse, aumento da produção de expectoração e dispneia que resulta em hospitalização e tratamento de desobstrução das vias aéreas. Infecções endobrônquicas crônicas e inflamação levam à doença pulmonar obstrutiva, com diminuição do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF 1 ) e capacidade vital forçada (CVF) na espirometria. 2
A insuficiência pancreática exócrina resulta em má absorção de gordura, proteína e vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K). Isso leva a problemas de saúde geral, crescimento lento em crianças e perda de peso em adultos. 7 A desnutrição em pacientes com FC aumenta o risco de infecção respiratória e a gravidade da doença pulmonar. 7,8 A insuficiência pancreática pode se manifestar com flatulência, dispepsia, distensão abdominal, perda de peso inexplicável ou retardo de crescimento e fezes moles, fétidas e oleosas (esteatorreia). Alguns pacientes podem ser assintomáticos. 5
Com a progressão da FC, o tecido endócrino pancreático é destruído e 20% dos adolescentes e 50% dos adultos desenvolverão diabetes relacionada à FC. 5 Portanto, os pacientes com FC devem ser avaliados anualmente quanto à tolerância à glicose. Se ocorrer diabetes relacionado à FC, a insulina é o tratamento de escolha. Evidências limitadas estão disponíveis para o uso de agentes hipoglicemiantes orais, incretinas ou agentes miméticos de incretina para diabetes relacionado à FC. 8
TERAPIA NUTRICIONAL
Terapia de reposição enzimática pancreática
A maioria dos pacientes com FC está em terapia de reposição enzimática pancreática (PERT) com pancrelipase. 7 PERT pode prevenir a desnutrição, promover ganho de peso e ajudar a controlar os movimentos intestinais. Todas as formulações de pancrelipase dos EUA são derivadas de pâncreas suíno, embora algumas formulações não derivadas de animais estejam sob investigação. 7 A pancrelipase está disponível na forma de comprimido ou cápsula de liberação retardada. 9 As cápsulas de liberação retardada contêm microesferas com revestimento entérico que se dissolvem no duodeno (onde atuam as enzimas pancreáticas endógenas) a um pH de 5,0 a 5,5. O revestimento entérico garante que as enzimas não sejam destruídas pelo ácido gástrico. 5 Os comprimidos não possuem revestimento entérico e não são de liberação retardada. Portanto, os comprimidos devem ser tomados com um inibidor da bomba de prótons para evitar danos no estômago. 8,9
Recomendações dietéticas
Como a desnutrição e a subnutrição são comuns em pacientes com FC, o manejo dietético é vital. 8 O estado nutricional deve ser monitorado regularmente. Aconselhamento dietético, idealmente de um nutricionista familiarizado com FC, deve ser oferecido aos pacientes, pais e cuidadores. Bebês recém-diagnosticados devem ser amamentados exclusivamente, se possível. Bebês amamentados com FC apresentam melhor função pulmonar e menos infecções do que bebês não amamentados. Se a amamentação não for possível ou a suplementação com fórmula for necessária, deve-se usar fórmula infantil regular. As evidências não apoiam o uso rotineiro de fórmulas hidrolisadas ou de alto valor energético na FC sem outras razões. Os bebês podem necessitar de suplementação de sódio devido à perda de sódio no suor. 8
Crianças e adultos com FC apresentam necessidades energéticas e proteicas aumentadas. 8 A suplementação de sódio pode ser necessária durante períodos de calor ou febre ou durante a prática de exercícios. O cálcio pode estar baixo devido à deficiência de vitamina D, aumentando o risco de osteopenia ou osteoporose. Os níveis de cálcio devem ser monitorados anualmente, juntamente com os níveis de ferro e zinco; esses minerais devem ser suplementados conforme necessário. 8
Como a insuficiência pancreática pode diminuir a absorção de vitaminas lipossolúveis, os níveis de vitaminas A, D e E devem ser monitorados regularmente, pelo menos uma vez por ano. 7,8 Os suplementos vitamínicos devem ser tomados com alimentos ricos em gordura e suplementos de enzimas pancreáticas. Os níveis de vitamina D podem ser adequados em pacientes com exposição solar adequada. A vitamina K é geralmente baixa em pacientes com FC, especialmente aqueles com doença hepática relacionada à FC. Bebês com FC que são amamentados exclusivamente devem receber suplementação de vitamina K, bem como pacientes em uso de antibióticos de amplo espectro, aqueles com doença hepática e aqueles com má absorção grave. A deficiência de vitaminas hidrossolúveis é rara na FC não complicada, mas a suplementação pode ser necessária em alguns pacientes. 8
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA FC
O manejo medicamentoso na FC inclui o uso de moduladores de CFTR, mucolíticos, broncodilatadores e antibióticos para melhorar a eliminação do muco e tratar a infecção. Desde a atualização das diretrizes em 2013, moduladores CFTR adicionais receberam aprovação da FDA e continuam a ser foco de pesquisa e desenvolvimento no manejo da FC.
Moduladores CFTR
Os moduladores CFTR são classificados como potencializadores, corretores, estabilizadores, amplificadores ou agentes de leitura com base em seu efeito no CFTR mutação. 6 Atualmente, as terapias aprovadas pela FDA para FC são potencializadoras ou corretoras. Os potencializadores estão associados principalmente às variantes CFTR de Classe III e IV, mais comumente G551D. 10 Potenciadores melhoram CFTR funcionam através do aumento do canal, promovendo o transporte de muco e diminuindo a adesão do muco às superfícies epiteliais. 6.11 Os corretores estão principalmente associados às variantes de CFTR Classe II, mais comumente F508del, e aumentam a quantidade de CFTR na membrana celular. 10 Os corretores resgatam o enovelamento, o processamento e o tráfego de proteínas para um CFTR mutante e aumentar a estabilidade da proteína. 6
Em 2013, as Diretrizes Pulmonares para FC incluíram a primeira terapia moduladora de CFTR aprovada, o ivacaftor. 12 Posteriormente, três moduladores CFTR adicionais foram aprovados pela FDA, o que levou a uma atualização das diretrizes com foco nos moduladores CFTR em 2018. 13 Atualmente, existem quatro terapias moduladoras de CFTR aprovadas pela FDA, incluindo ivacaftor, lumacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor e elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI; consulte TABELA 1 ). 6,14-18 A seleção do modulador CFTR é baseada na idade do paciente, no genótipo do CFTR e nos dados clínicos ou in vitro que apoiam a capacidade de resposta do modulador CFTR.
O ivacaftor, um potencializador, é indicado para pacientes com 1 mês ou mais de idade com pelo menos uma mutação responsiva ao ivacaftor. 15,19 O ivacaftor aumenta o transporte de cloreto através da potenciação do canal CFTR da proteína CFTR nas superfícies das células epiteliais. quinze Ensaios clínicos iniciais descobriram que para pacientes com 12 anos ou mais com pelo menos uma mutação G551D, a alteração no VEF previsto 1 foi maior em 10,6 pontos percentuais e os indivíduos tiveram 55% menos probabilidade de ter exacerbações pulmonares ( P <0,001). Além disso, o peso corporal aumentou, os sintomas gerais diminuíram e a concentração de cloreto no suor diminuiu. vinte Outros estudos em participantes mais jovens encontraram resultados semelhantes. vinte e um
Lumacaftor/ivacaftor, uma combinação corretor/potenciador, é indicado para pacientes com 12 meses ou mais com mutação homozigótica F508del. Enquanto o ivacaftor melhora o transporte de cloreto através da potenciação do canal, o lumacaftor (um corretor) aumenta o processamento e o tráfego da proteína F508del-CFTR madura para as superfícies das células brônquicas. Esta terapia combinada melhora o transporte geral de cloreto, resultando em aumento do VEF previsto 1 , diminuição das exacerbações pulmonares, melhora do índice de depuração pulmonar e redução das concentrações de cloreto no suor. 16:22-24
Tezacaftor/ivacaftor é aprovado para indivíduos com 6 anos ou mais com uma mutação homozigótica F508del ou uma mutação responsiva ao tezacaftor/ivacaftor CFTR mutação. 17 Esta combinação de corretor (tezacaftor) e potencializador (ivacaftor) aumenta a quantidade e a função do CFTR da superfície celular. 17,19 Tezacaftor/ivacaftor aumentou o VEF previsto 1 em 4 pontos percentuais ( P <0,001) e diminuição das exacerbações pulmonares em 35% ( P = 0,005) em um estudo de fase III com 510 participantes com 12 anos ou mais. 25
A ETI é aprovada para indivíduos com 2 anos ou mais com pelo menos uma mutação F508del ou uma mutação responsiva à ETI. 18 Esta terapia tripla combina um potenciador (ivacaftor) com dois corretores (elexacaftor e tezacaftor) para aumentar a quantidade e função da proteína CFTR. Ao ligar dois locais diferentes da proteína CFTR, o elexacaftor e o tezacaftor aumentam o processamento celular e o tráfego de proteínas CFTR mutadas. A combinação de dois corretores diferentes aumenta a quantidade de CFTR na superfície celular proteína em comparação com qualquer corretor sozinho. A adição de ivacaftor aumenta ainda mais a função proteica através da potenciação do canal. Os resultados de um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em participantes com 12 anos ou mais (N = 403) encontraram um aumento na porcentagem do VEF previsto 1 de 13,8 pontos e 14,3 pontos nas semanas 4 e 24, respectivamente. As taxas de exacerbação pulmonar foram 63% mais baixas, os sintomas respiratórios diminuíram e as concentrações de cloreto no suor diminuíram. 26 Também foram encontradas reduções na produção de escarro e obstrução de muco. 27
Embora o verdadeiro impacto dos moduladores CFTR não tenha sido avaliado, a Cystic Fibrosis Foundation (CFF) relata que mais de 24.000 indivíduos com FC estavam a tomar um modulador CFTR até ao final de 2022, com uma estimativa de 72% a tomar ETI. 28.29 Uma revisão sistemática de 2023 (N = 34 estudos) avaliou o efeito do CFTR corretores (por exemplo, elexacaftor, tezacaftor) com ou sem potencializador (por exemplo, ivacaftor) sobre benefícios clinicamente importantes em pacientes com Classe II CFTR mutações (mais frequentemente F508del) em pacientes com FC de qualquer idade. As evidências não foram suficientes para o uso de monoterapia corretora em mutações homozigóticas F508del. A terapia dupla corretor/potencializador resultou em pequenas melhorias na qualidade de vida (QV) e na função respiratória e numa frequência reduzida de exacerbações pulmonares. A terapia tripla com dois corretores e um potencializador melhorou a qualidade de vida e a função pulmonar. 30
Dosagem, efeitos colaterais potenciais e parâmetros de monitoramento dos moduladores CFTR estão resumidos em TABELA 1 . Os moduladores CFTR devem ser tomados com uma refeição contendo gordura para aumentar a absorção. Notavelmente, existem muitas interações medicamentosas potenciais e podem exigir ajustes de dose ou alterações na terapia, especialmente quando usadas em conjunto com medicamentos de índice terapêutico estreito (por exemplo, varfarina, digoxina). 15-18 Potenciais interações medicamentosas são apresentadas em MESA 2 .
Terapias Mucolíticas
Dornase alfa, solução salina hipertônica e manitol inalado são terapias nebulizadas que promovem a desobstrução das vias aéreas devido aos seus efeitos no muco e no escarro (ver TABELA 3 ). Dornase alfa e solução salina hipertônica são recomendadas para uso crônico para melhorar a função pulmonar e reduzir as exacerbações pulmonares de acordo com as diretrizes da CFF de 2013. 12
Dornase alfa é indicada para o tratamento da FC em pacientes com 3 meses ou mais. Dornase alfa é uma enzima desoxirribonuclease I humana recombinante (rhDNase) que cliva seletivamente o DNA, resultando na hidrólise do DNA no escarro. Isso permite aumentar a depuração do escarro devido à redução da viscosidade. 31
A solução salina hipertônica nebulizada em concentrações de 3% ou 7% hidrata o muco, aumenta a depuração mucociliar e pode reduzir processos inflamatórios das vias aéreas. 38 A solução salina hipertônica é recomendada para indivíduos com 6 anos ou mais para melhorar a função pulmonar e a qualidade de vida e diminuir as exacerbações pulmonares. Em indivíduos com idade inferior a 6 anos, a solução salina hipertônica é recomendada com base nas circunstâncias individuais (por exemplo, exacerbação pulmonar) ou se o indivíduo for sintomático. 39h40
O manitol inalado pode ser usado como alternativa mucolítica à solução salina hipertônica em pacientes com FC com 18 anos ou mais. Não se sabe como o manitol inalado melhora a função pulmonar na FC. Uma revisão sistemática (N = 6 estudos) identificou que foi observada alguma melhora nas medidas de função pulmonar com o manitol inalado; no entanto, mais pesquisas são necessárias. 41 Um fator limitante do uso do manitol inalado é a exigência de aprovação no teste de tolerância brônquica (BTT) antes do uso, devido ao risco de broncoespasmo grave. O BTT deve ser administrado sob a supervisão de um profissional de saúde.
A combinação de CFTR moduladores com mucolíticos foram avaliados. O estudo SIMPLIFY avaliou o impacto da descontinuação de solução salina hipertônica nebulizada ou alfa dornase em indivíduos com 12 anos ou mais com doença pulmonar leve ou ausente tratados por 90 dias ou mais com IET e uma ou ambas com solução salina hipertônica ou alfa dornase por meio de dois estudos de não inferioridade . O SIMPLIFY descobriu que, às 6 semanas, a função pulmonar era semelhante, quer o mucolítico fosse interrompido ou continuado. 42
Terapia Antibiótica
O patógeno mais comum encontrado nas vias aéreas de indivíduos com FC é P aeruginosa . Infecção com P aeruginosa tem sido associada a uma perda mais rápida da função pulmonar e redução da sobrevida. Para os infectados, o risco de morte em 8 anos foi 2,6 vezes maior do que naqueles sem P aeruginosa . 12h43 P aeruginosa a prevalência está diminuindo, com 13,5% de culturas positivas em 2022 versus 43,8% de culturas positivas em 2002 em pacientes adultos com FC. 29 A prevalência é maior em adultos do que em crianças. Multirresistente P aeruginosa continua a ser uma preocupação e é mais comum em adolescentes mais velhos e adultos. 29 S. aureus é outro patógeno comum, com sensibilidade à meticilina S. aureus afetando 50,2% dos indivíduos que realizaram cultura respiratória em 2022. S. aureus é mais prevalente em pessoas mais jovens com FC do que em pessoas mais velhas. 29
A terapia preventiva com antibióticos é recomendada para indivíduos com FC com 6 anos ou mais com presença persistente de P aeruginosa em culturas de vias aéreas. Tobramicina inalada, aztreonam inalado e azitromicina oral são recomendados e demonstraram melhorar a função pulmonar e reduzir as exacerbações pulmonares (ver TABELA 3 ). 12
O aztreonam inalado prolongou o tempo até à exacerbação pulmonar e diminuiu o número de dias de hospitalização em comparação com o placebo. 12.44-46 A azitromicina, além da atividade antipseudomonal, exerce um efeito antiinflamatório em macrófagos alveolares e células epiteliais das vias aéreas da FC através da redução de mediadores pró-inflamatórios. 47-49 Para pacientes com infecção micobacteriana não tuberculosa com expectoração positiva, a azitromicina não deve ser iniciada para reduzir o risco de desenvolvimento de espécies micobacterianas resistentes aos macrolídeos. Os pacientes devem ser examinados antes de iniciar o uso crônico de azitromicina e reavaliados a cada 6 a 12 meses. 12
Uma revisão sistemática (N = 18 ensaios) avaliou os efeitos da terapia antibiótica inalatória de longo prazo na função pulmonar e na frequência de exacerbações em indivíduos com FC. cinquenta A terapia antibiótica inalatória melhorou a função pulmonar, diminuiu as exacerbações e resultou em menos dias perdidos de trabalho/escola. Embora o aztreonam inalado melhore potencialmente a função pulmonar e possa levar a menos ciclos de antibióticos do que a tobramicina, recomenda-se mais investigação nesta área. cinquenta
Ibuprofeno
Para retardar a perda da função pulmonar, recomenda-se o uso crônico de altas doses de ibuprofeno para indivíduos de 6 a 17 anos com VEF 1 de 60% ou mais do previsto. A dosagem de ibuprofeno tem como objetivo atingir um nível plasmático máximo de 50 mcg/mL a 100 mcg/mL. 12.51 Não se sabe como o ibuprofeno reduz a progressão da perda da função pulmonar. Supõe-se que, como medicamento antiinflamatório não esteróide, diminui a função pulmonar devido às respostas inflamatórias na FC e à progressão da doença. Pseudomonas A doença pulmonar relacionada à doença é retardada com o uso de altas doses de ibuprofeno. 51 Para adultos com 18 anos ou mais, o uso crônico de altas doses de ibuprofeno não é recomendado devido à falta de evidências.
Terapias Adicionais
Modificadores de leucotrienos orais N -acetilcisteína, glutationa inalada, broncodilatadores anticolinérgicos inalados, beta inalado 2 Broncodilatadores agonistas, antibióticos antipseudomonas orais, antibióticos antiestafilocócicos orais e outros antibióticos inalados não são recomendados para uso crônico na FC devido à falta de evidências suficientes. A CFF desaconselha o uso de corticosteroides inalatórios e orais e o uso profilático de antibióticos antiestafilocócicos orais. 12
PAPEL DO FARMACÊUTICO
Em 2022, aproximadamente 52% dos indivíduos com FC encontraram-se com um farmacêutico pelo menos uma vez. 29 Os programas baseados em farmácia demonstraram o valor da inclusão do farmacêutico na equipa de saúde da FC. 52,53 A FC é uma condição de saúde complexa com alta carga de medicamentos. Os farmacêuticos podem ajudar na seleção e otimização de medicamentos para reduzir a carga do tratamento, melhorar a adesão, diminuir erros de medicação e reduzir custos. Os farmacêuticos podem ajudar a alcançar parâmetros de dosagem apropriados, avaliar regimes para possíveis interações medicamentosas ou medicamentosas e melhorar o acesso aos medicamentos. A educação dos prestadores sobre a farmacoterapia nova e emergente no tratamento da FC e a educação sobre a autogestão do paciente em relação ao uso e adesão de medicamentos são outras oportunidades para o envolvimento do farmacêutico. Além disso, os programas de imunização liderados pelas farmácias proporcionam uma oportunidade para prevenir doenças respiratórias comuns e aumentar o acesso à vacinação. O papel dos farmacêuticos na gestão da FC continua a crescer e existem muitas oportunidades para ajudar no tratamento de pacientes com FC.
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