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Tratamentos atuais e emergentes para linfoma de grandes células B

Farmacêutica dos EUA. 2024;49(3):34-37.

RESUMO: Atualmente, o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) é a doença maligna linfoide mais comum nos países ocidentais. A taxa de resposta inicial à terapia de primeira linha é de cerca de 60%, e o desenvolvimento e a investigação de medicamentos têm como meta a taxa de recaída de 30% a 40%, a taxa refratária de 10% e regimes para pacientes frágeis e idosos. Nos últimos anos, novas classes de medicamentos para tratamento de DLBCL foram aprovadas. Em 2023, o FDA aprovou os primeiros agentes engajadores de células T biespecíficos, epcoritab-bysp e glofitamab-gxbm. Esses dois agentes constituem novas opções de terceira linha para pacientes com LDGCB recidivante ou refratário. Os farmacêuticos são parte integrante do manejo oncológico porque podem auxiliar na seleção do regime, monitoramento, educação do paciente e identificação de ensaios clínicos.

Linfoma é um termo abrangente para doenças malignas que envolvem os linfócitos e o sistema linfático, incluindo os gânglios linfáticos, baço, timo e medula óssea.¹ A 5ª edição da Classificação de Tumores Hematolinfóides da Organização Mundial da Saúde categoriza os tumores linfóides hierarquicamente, com a estratificação inicial baseada no tipo de célula (célula B, célula T ou célula natural killer).² Os linfomas são mais comumente categorizados como linfoma não-Hodgkin ou linfoma de Hodgkin.¹ Os linfomas de grandes células B (LBCLs) são uma classe de neoplasias maduras de células B que compreende 18 subconjuntos diferentes ( TABELA 1 ); a forma mais comum é o linfoma difuso de grandes células B, sem outra especificação (DLBCL-NOS), que é o foco deste artigo.² Representando cerca de 30% de todos os diagnósticos de linfoma não-Hodgkin nos países ocidentais, o DLBCL é a doença maligna linfóide mais comum.³ Nos Estados Unidos, o linfoma não-Hodgkin é o 8º tipo de câncer mais comum diagnosticado.⁴ A taxa atual de novos casos de DLBCL é de 5,5 por 100.000 homens e mulheres, com uma taxa de mortalidade de 1,7 por 100.000 indivíduos.⁵

Com base nos dados do Programa de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais do Instituto Nacional do Câncer para os EUA de 2016 a 2020, o DLBCL foi mais comum em homens do que em mulheres (6,6 por 100.000 casos vs. 4,5 por 100.000, respectivamente).⁵ Os indivíduos hispânicos tiveram uma incidência superior à média, de 7,2 por 100.000 casos para homens e 5,4 por 100.000 para mulheres. A idade avançada está associada ao LDGCB, pois a idade média no momento do diagnóstico é de 66 anos. Embora a maioria dos casos de DLBCL sejam de natureza primária (de novo) e não tenham causa conhecida, um pequeno número é atribuível à progressão ou transformação de linfomas menos agressivos.³ Estudos demonstraram um risco aumentado de doença primária em pacientes com histórico familiar e suscetibilidade genética; vírus como Epstein-Barr, HIV ou hepatite C; transplante de órgãos sólidos; Distúrbios autoimunes ativadores de células B; imunodeficiência; aumento do IMC na idade adulta jovem; exposições ocupacionais (pesticidas e fertilizantes); e radiação ionizante.^3,6,7

Diagnóstico

A maioria dos casos de DLBCL é desprovida de sintomas sistêmicos, com pacientes apresentando adenopatia crescente e indolor em um local único ou extranodal.^1.3 Os locais extranodais podem incluir rins, glândula adrenal, cérebro, outros tecidos moles e ossos.⁸ Os sintomas sistêmicos, ou sintomas B, são causados pela liberação de citocinas e podem incluir febre, perda de peso inexplicável de >10% do peso corporal em 6 meses e sudorese noturna.¹ A presença de sintomas B está associada à doença avançada.⁶ Se forem identificados linfonodos aumentados e de aparência suspeita no exame físico e/ou imagem radiográfica, uma biópsia excisional deve ser realizada.

A morfologia do DLBCL é marcada por uma grande célula B transformada com um diâmetro nuclear medindo mais de duas vezes o de um linfócito normal. Imunohistoquímica, citometria de fluxo, hibridização fluorescente in situ (FISH) e testes moleculares também são realizados para fornecer um diagnóstico preciso de linfoma, determinar o prognóstico e orientar a seleção do tratamento.⁶ A imunohistoquímica identifica a expressão de antígenos de células pan-B (cluster de diferenciação [CD] 19, CD20, CD22, CD79a e CD45) e imunoglobulina de superfície +/− e imunoglobulina citoplasmática −/+.³ Marcadores adicionais podem estar presentes dependendo das variações na diferenciação e morfologia plasmocelular. O perfil de expressão gênica pode delinear dois subtipos moleculares distintos de DLBCL, o subtipo semelhante a células B do centro germinativo e o subtipo semelhante a células B ativadas; entretanto, 10% a 15% dos casos de LDGCB são considerados inclassificáveis.⁶ FISH pode ser usado para determinar rearranjos genéticos recorrentes, como MEU C , BCL2 , ou BCL6 rearranjos. Actualmente, a terapia não é orientada por subtipos ou rearranjos genéticos, mas há evidências de uma correlação entre diferenças nos resultados e resposta ao tratamento.

Fatores de estadiamento e prognóstico

Antes da disponibilidade da tomografia por emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose com TC (PET-CT), o estadiamento do DLBCL baseava-se exclusivamente no sistema de estadiamento de Ann Arbor.^1,3,6 O sistema Ann Arbor considera o número de locais de envolvimento, a ocorrência de sintomas B e a presença de doença extranodal. A classificação de Lugano incorpora resultados de PET-CT para determinar o estágio da doença ( MESA 2 ). Os médicos utilizam o Índice Prognóstico Internacional (IPI) para determinar o prognóstico, avaliar a elegibilidade dos pacientes para ensaios clínicos e orientar os regimes de tratamento.³ O IPI categoriza o risco como baixo, intermediário baixo, intermediário alto ou alto com base na idade, estágio da doença, nível de lactato desidrogenase, pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group e doença extranodal.

Tratamento

Aprovado em 1997, o rituximab foi o primeiro de uma série de novos agentes quimioterápicos para o linfoma que mudaram o cenário do tratamento do DLBCL.^9h10 O tratamento padrão para DLBCL apresenta uma taxa de recidiva de aproximadamente 30% a 40% e uma taxa refratária de 10%.^onze Se o DLBCL não for tratado nesta fase, o prognóstico é ruim, com uma expectativa de vida de apenas 3 a 4 meses. Por esta razão, o foco de novos agentes para o tratamento de DLBCL tem sido em pacientes com doença recidivante ou refratária.

Terapia de primeira linha: Dada a sua taxa de sucesso de aproximadamente 60%, o RCHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) tem sido um dos pilares da terapia desde o início dos ensaios clínicos, no início e meados da década de 1990.⁹ A diretriz atual da National Comprehensive Cancer Network lista o regime RCHOP como a única opção de quimioterapia de primeira linha para pacientes com doença em estágio I ou II, com duração do ciclo e incorporação de radioterapia com base na presença de doença volumosa.¹² Em pacientes com doença em estágio IIE, III ou IV, o RCHOP ainda é preferido, assim como o Pola-R-CHP (polatuzumab vedotin-piiq, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona); EPOCH com dose ajustada (etoposídeo, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina) + rituximabe é usado apenas conforme recomendado. Embora a RCHOP não seja recomendada em pacientes com função ventricular esquerda deficiente, muito frágeis ou com idade >80 anos e comorbidades, regimes alternativos permanecem semelhantes e rituximabe, ciclofosfamida e prednisona são sempre incorporados.

O uso de polatuxumabe vedotin-piiq (Polivy) em conjunto com um produto rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona como terapia alternativa de primeira linha recebeu aprovação da FDA em abril de 2023 com base no ensaio POLARIX.¹³ Polatuxumabe vedotin-piiq foi inicialmente aprovado pelo FDA em 2019, em conjunto com bendamustina e um produto rituximabe, para uso em pacientes com DLBCL-NOS recidivante ou refratário após pelo menos duas terapias anteriores.¹⁴ Este agente é um conjugado de anticorpo direcionado a CD79b e inibidor de microtúbulos que atua nas células B inibindo a divisão celular e induzindo a apoptose.

Terapia de segunda linha: A terapia de segunda linha é empregada em pacientes que apresentam doença recidivante ou refratária após a terapia de primeira linha.¹² Depois que um paciente iniciado na terapia de primeira linha tiver recebido três ciclos, um reestadiamento provisório PET-CT é realizado. A resposta é estratificada com base nos critérios de classificação de Lugano, com três resultados possíveis: resposta completa (CR), resposta parcial ou doença progressiva. Nos pacientes que demonstram resposta, o curso da terapia pode ser concluído conforme planejado, prolongado ou com ajuste de dose. Após a obtenção da RC e a conclusão do tratamento, os pacientes passam para o acompanhamento, onde são monitorados com exames laboratoriais a cada 3 a 6 meses durante 5 anos e anualmente a partir de então, bem como tomografias computadorizadas semestrais ou anuais durante os primeiros 2 anos. A doença que recorre após RC é considerada recidiva; quando o paciente não atinge RC ou a doença é progressiva, é considerada refratária.

As opções terapêuticas variam com base no momento da recaída (dentro ou após 12 meses) e quando a doença foi considerada refratária ao tratamento.¹² Para alguns pacientes, a terapia de segunda linha pode incluir transplante de células-tronco, participação em um ensaio clínico, radiação paliativa ou cuidados de suporte. O número de terapias de segunda linha é extenso, sendo a terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) anti-CD19 uma nova opção para o tratamento de LBCL. Dois agentes dessa classe, axicabtagene ciloleucel (Yescarta) e lisocabtagene maraleucel (Breyanzi), podem ser usados para terapia de segunda e terceira linha. Os agentes de células T CAR anti-CD19 são projetados para aproveitar a função imunológica natural do corpo para induzir a morte citotóxica de células B.^quinze Para preparar o agente de células T CAR anti-CD19, as células T do paciente são colhidas; geneticamente modificado para expressar um CAR contra CD19; e depois replicado e expandido, lavado e colocado em suspensão para reinfusão. Após a administração, a ligação do CAR às células B doentes e normais induz a ativação e proliferação de células T CAR, liberação de citocinas pró-inflamatórias e morte citotóxica de células-alvo. Programas de Avaliação de Risco e Estratégia de Mitigação (REMS) são necessários para esses agentes devido ao alto risco de síndrome de liberação de citocinas e eventos neurológicos, que são potencialmente fatais e podem ter um início tardio.¹⁶ Ocorreram malignidades secundárias de células T após terapia com células T CAR; a FDA está investigando esse risco e os profissionais de saúde devem relatar os eventos ao MedWatch (www.fda.gov/medwatch).¹⁷

Terapia de terceira linha: Atualmente, as terapias de terceira linha e subsequentes são categorizadas como mediadas por células T ou não mediadas por células T.¹² A terapia mediada por células T é subdividida em agentes de células T CAR anti-CD19 e agentes engajadores de células T biespecíficos (discutidos em mais detalhes abaixo). O agente anti-CD19 CAR T-cell tisagenlecleucel é recomendado apenas como opção de terceira linha. As terapias não mediadas por células T incluem loncastuximabe tesirina-lpyl (Zynlonta) e selinexor (Xpovio).

Em 2023, o FDA aprovou os primeiros agentes engajadores de células T biespecíficos – epcoritamab-bysp e glofitamab-gxbm – para pacientes com diferentes formas de LBCL.¹⁸ Epcoritamab-bysp (Epkinly) recebeu aprovação em maio de 2023 para pacientes com DLBCL-NOS recidivante ou refratário e BCL de alto grau após duas ou mais linhas de terapia sistêmica. Glofitamab-gxbm (Columvi) foi aprovado em junho de 2023 para tratar DLBCL-NOS ou LBCL decorrentes de linfoma folicular após duas ou mais linhas de terapia sistêmica. A terapia acopladora de células T biespecífica funciona ligando-se simultaneamente a antígenos nas células tumorais e subunidades CD3 nas células T.¹⁹ A ligação dupla permite o recrutamento de células T para a célula doente, bem como a ativação de células T e a morte citotóxica. Embora ambos os agentes contenham um aviso de caixa preta para síndrome de liberação de citocinas e o epcoritab-bysp tenha um aviso de caixa preta para síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunológicas, não há programas REMS associados para esses agentes.^20,21 Outros efeitos adversos incluem fadiga, dor musculoesquelética, problemas gastrointestinais e citopenia.

Terapias emergentes: Semelhante a outros agentes recentemente aprovados, vários ensaios clínicos para DLBCL envolvem agentes que já foram aprovados para outras formas de linfoma ou que foram originalmente aprovados em conjunto com diferentes agentes como um regime de tratamento específico.²² Outros agentes engajadores de células T biespecíficos (zanubrutinibe [Brukinsa], acalabrutinibe [Calquence], mosunetuzumabe [Lunsumio]) podem obter a aprovação do FDA para pacientes idosos virgens de tratamento com DLBCL. A pesquisa para criar agentes mais eficazes ou específicos continua. Atualmente, estão em andamento ensaios de fase I e II para maplirpacept (PFs-07901801) e zandelisibe (ME-401) em DLSCL, e estudos anteriores em outras formas de linfoma parecem promissores. Novas classes de medicamentos que estão sendo investigadas para DLBCL incluem inibidores TIGIT (imunorreceptor de células T com imunoglobulina e domínios de motivo de inibição baseados em tirosina imunorreceptor), anticorpos anti-receptor de morte programada 1, anticorpos tetra-específicos, inibidores do complexo repressivo policomb 2 de desenvolvimento de ectoderme embrionário, anti -Anticorpos CD74, inibidores duplos de fosfoinositídeo 3-quinase/histona desacetilase e agonistas do receptor de interleucina-15.

Conclusão

O panorama da terapia do câncer mudou acentuadamente nos últimos 30 anos e continuará evoluindo à medida que novos alvos e formulações de medicamentos forem desenvolvidos. Dada a complexidade dos regimes, a variedade de efeitos adversos e os diversos parâmetros de monitorização, a colaboração de uma equipa de profissionais de saúde é essencial para garantir um atendimento ideal ao paciente. Os farmacêuticos são uma parte fundamental do manejo oncológico porque podem auxiliar na seleção do regime, monitoramento, educação do paciente e identificação de ensaios clínicos. Fornecer informações atualizadas à equipe de saúde é outro serviço que os farmacêuticos podem realizar à medida que o desenvolvimento de medicamentos e regimes continua.

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