Uma revisão prática de antipsicóticos injetáveis de longa ação
Farmacêutica dos EUA. 2024;49(5):HS1-HS6.
RESUMO: Os antipsicóticos injetáveis de longa ação (LAI) são uma importante opção de tratamento para ajudar a melhorar a adesão em pacientes com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo. Os antipsicóticos LAI são administrados e dosados de forma diferente dos antipsicóticos orais. Várias formulações de LAI chegaram ao mercado nos últimos anos, cada uma com farmacocinética e características medicamentosas únicas. Os farmacêuticos devem compreender as nuances das diferentes formulações para que possam orientar eficazmente os pacientes na seleção do tratamento e prevenir erros de medicação. Os farmacêuticos também têm a oportunidade de impactar o atendimento ao paciente, fornecendo administração de antipsicóticos LAI e serviços de coordenação de atendimento.
Os antipsicóticos injetáveis de ação prolongada (LAI) foram desenvolvidos para abordar uma barreira importante da terapia antipsicótica: a não adesão. Embora os antipsicóticos sejam o tratamento fundamental para a esquizofrenia e o transtorno esquizoafetivo, a não adesão aos antipsicóticos orais foi observada em até 50% dos pacientes. A baixa adesão em pacientes com esquizofrenia é um fator de risco para resultados adversos, como recaída, hospitalização, prisão, comportamentos violentos e uso indevido de substâncias. Os antipsicóticos LAI, uma importante opção de tratamento para a esquizofrenia, eliminam a necessidade de tomar medicação oral diária e fornecem um método transparente para identificar a não adesão. 1.2
Os antipsicóticos de primeira geração foram os primeiros antipsicóticos LAI a serem desenvolvidos. O decanoato de flufenazina e o decanoato de haloperidol foram aprovados em 1972 e 1986, respectivamente. 1 Os efeitos adversos motores, incluindo parkinsonismo induzido por medicamentos e a necessidade de medicamentos anticolinérgicos, foram limitações significativas aos antipsicóticos LAI de primeira geração. Esses agentes foram seguidos por antipsicóticos LAI de segunda geração, que apresentam melhor tolerabilidade, mas estão associados à síndrome metabólica. O primeiro antipsicótico LAI de segunda geração aprovado nos Estados Unidos foram as microesferas de risperidona (Risperdal Consta), em 2003. 3 Desde então, foram desenvolvidas mais 10 formulações de antipsicóticos LAI de segunda geração, cada uma com farmacocinética e características medicamentosas únicas.
Os resultados clínicos
Evidências de grandes estudos sugerem que os antipsicóticos LAI podem ser mais eficazes para melhorar os resultados clínicos a longo prazo e são semelhantes em tolerabilidade aos antipsicóticos orais. Numa grande meta-análise de estudos comparando antipsicóticos orais e LAI em vários desenhos de estudo, os LAIs foram consistentemente associados a um menor risco de hospitalização e recaída. 4 Além disso, os antipsicóticos LAI foram superiores aos antipsicóticos orais em 18% dos 328 resultados secundários de eficácia e segurança medidos. 4 Um estudo sueco de base populacional analisou as taxas de mortalidade com uso de antipsicóticos orais e LAI de primeira e segunda geração ao longo de 6 anos. 5 Os LAIs de segunda geração foram associados à menor taxa de mortalidade, e os antipsicóticos LAI em geral foram associados a uma mortalidade 33% menor do que as formulações orais equivalentes. 5 Finalmente, uma meta-análise comparando a segurança e tolerabilidade de antipsicóticos orais e LAI em ensaios randomizados e controlados identificou taxas semelhantes entre grupos em 97% dos eventos adversos relatados. 6 A frequência de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos, eventos adversos graves e morte por todas as causas também foi semelhante entre os grupos. 6
Lugar na terapia
A diretriz prática da Associação Americana de Psiquiatria para o tratamento de pacientes com esquizofrenia recomenda o uso de antipsicóticos LAI em pacientes que preferem esse tratamento ou que tenham histórico de adesão fraca ou incerta. 7 Os antipsicóticos LAI são comumente usados em pacientes com não adesão crônica ou recidivas múltiplas; no entanto, os especialistas sugerem que os pacientes com primeiro episódio de psicose ou esquizofrenia em estágio inicial podem se beneficiar mais. 1,2,8 Os pacientes respondem menos bem à terapia antipsicótica após sofrerem uma recaída. 8 O uso precoce de antipsicóticos LAI pode ajudar a aumentar a resposta ao tratamento, prevenir recaídas e reduzir alterações neurológicas estruturais no início da doença. Pacientes com alto risco de má adesão ou recaída também devem ser considerados para uso de antipsicóticos LAI. 2 Os provedores devem discutir abertamente as opções de tratamento antipsicótico LAI com os pacientes no início da doença. As vantagens e desvantagens dos antipsicóticos LAI estão listadas em TABELA 1 .
Farmacocinética
Os antipsicóticos LAI utilizam mecanismos de liberação prolongada e exibem farmacocinética diferente dos antipsicóticos orais. Os antipsicóticos LAI têm maior biodisponibilidade, uma vez que contornam o efeito de primeira passagem do trato gastrointestinal. Após a injeção IM ou SC, os medicamentos LAI formam um depósito no local da injeção e liberam lentamente o medicamento ativo na circulação sistêmica durante semanas a meses. A taxa de absorção do medicamento depende das propriedades do medicamento, como tamanho das partículas, solubilidade em água, veículo de administração e volume de injeção, bem como de fatores do paciente, como peso corporal, gordura SC e local da injeção. Os antipsicóticos LAI exibem uma cinética “flip-flop”, uma vez que a sua taxa de absorção do medicamento é muito mais lenta do que a taxa de eliminação. Portanto, o tempo para atingir o estado estacionário é determinado pela taxa de absorção e não pela taxa de eliminação. Em comparação com os antipsicóticos orais, a absorção lenta dos antipsicóticos LAI leva a concentrações plasmáticas do medicamento mais previsíveis e estáveis. 9h10
Características do medicamento
Dois antipsicóticos de primeira geração (flufenazina e haloperidol) e quatro antipsicóticos de segunda geração (risperidona, paliperidona, aripiprazol e olanzapina) estão disponíveis na forma LAI nos EUA ( MESA 2 ). Também estão disponíveis diferentes formulações com a mesma molécula de medicamento ativo. Cada formulação de LAI tem farmacocinética única e as formulações diferem com base nas dosagens, intervalo de dosagem, requisitos de suplementação oral, local de injeção, tamanho da agulha, armazenamento e requisitos de reconstituição. Estas diferenças práticas devem ser discutidas com os pacientes como parte da seleção do antipsicótico LAI mais apropriado. Devido à complexidade dos cuidados, todos os antipsicóticos LAI devem ser administrados por um profissional de saúde. A infra-estrutura clínica para apoiar a administração de antipsicóticos LAI também deve ser considerada. 3
Formulação
Os antipsicóticos LAI utilizam designs diferentes para atingir o depósito do medicamento e liberação prolongada do local da injeção. Os LAIs de primeira geração são formulados em um veículo à base de óleo que libera lentamente o éster decanoato na circulação sistêmica. Os LAIs de segunda geração são à base de água e usam ésteres e formas salinas de baixa solubilidade (olanzapina, paliperidona), formas de pró-fármacos (aripiprazol lauroxil) e tecnologia de depósito de polímeros e microesferas (risperidona) para obter liberação prolongada. Uma vez que as formas éster, sal ou pró-fármaco dos antipsicóticos LAI são liberadas na circulação sistêmica, elas são convertidas na forma ativa por meio de vários mecanismos. 9 Os pacientes podem preferir LAIs à base de água porque podem ser menos dolorosos durante a administração. 10
Os antipsicóticos LAIs estão geralmente disponíveis em menos e em diferentes dosagens do que as formulações orais. Os conceitos de dosagem oral não podem ser aplicados diretamente aos LAIs devido a diferenças farmacocinéticas, conforme descrito anteriormente. Dentro dos LAIs, as dosagens para produtos com a mesma molécula ativa devem ser comparadas com cautela devido à formulação e farmacocinética únicas de cada produto. Por exemplo, o aripiprazol monohidratado mensal está disponível em dosagens de 300 mg e 400 mg, enquanto o aripiprazol lauroxil vem em dosagens de 441 mg, 662 mg, 882 mg e 1.064 mg. À primeira vista, as dosagens de aripiprazol lauroxil parecem muito mais altas, mas isso ocorre porque são calculadas com base no peso da molécula ligada covalentemente e não no fármaco ativo. 9,11,12 Tanto o aripiprazol monohidratado 400 mg mensalmente quanto o aripiprazol lauroxil 882 mg mensalmente são aproximadamente equivalentes às concentrações plasmáticas alcançadas com aripiprazol oral 20 mg diários. 11,12 Diferentes concentrações séricas também são alcançadas com estes produtos; em estudos farmacocinéticos, o aripiprazol monohidratado atingiu concentrações séricas mais elevadas do que o aripiprazol lauroxil em todas as estratégias de dosagem rotuladas. 13
Dosagem Inicial
Os pacientes devem estar estabelecidos e tolerar antipsicóticos orais antes de fazerem a transição para uma formulação LAI. O decanoato de flufenazina pode ser iniciado com 12,5 mg a 25 mg. 14 O decanoato de haloperidol pode ser iniciado em 10 a 20 vezes a dose oral diária anterior, com dose máxima de 100 mg. quinze As conversões de dosagem oral para LAI são fornecidas na rotulagem dos antipsicóticos LAI de segunda geração ou foram estabelecidas em estudos farmacocinéticos pós-comercialização. 11,12,16-23 Notavelmente, os pacientes que planejam iniciar palmitato de paliperidona de 3 ou 6 meses (Invega Trinza, Invega Hafyera) devem primeiro ser estabelecidos e tolerar palmitato de paliperidona de 1 e 3 meses (Invega Sustenna, Invega Trinza), respectivamente. 18,19 Outras considerações de dosagem inicial incluem comorbidades do paciente, resultados farmacogenômicos, medicamentos concomitantes e função renal. 13
Em alguns casos, quando um paciente está iniciando um antipsicótico de LAI, antipsicóticos orais podem precisar continuar por um período de tempo devido ao tempo prolongado para que o LAI atinja os níveis séricos terapêuticos ou de pico. Antipsicóticos de LAI de primeira geração e segunda geração, incluindo as formulações de aripiprazol (abilify Manutena, abilifico asimtufii, Aristada) e duas formulações de risperidona (Risperdal Consta, Rykindo), requer suplementação oral que varia de 7 a 21 dias. 11,12,16,24,25 As doses de carregamento de injeção de IM às vezes são usadas em vez de suplementação oral (Aristada, Invega Sustenna). 12.17 Os antipsicóticos mais recentes do LAI conseguiram superar a necessidade de suplementação produzindo dois picos de absorção, o primeiro dos quais ocorre poucas horas após a injeção (Perseis, Uzedy). 20,21
Intervalo de dosagem
O intervalo entre doses de LAI pode ser uma consideração importante para os pacientes. Os antipsicóticos atuais da LAI oferecem uma ampla gama de intervalos de dosagem, a cada 2 semanas a cada 6 meses. Foram estudadas múltiplas doses equivalentes ou intervalos de dosagem de formulações de aripiprazol lauroxil, pamoato de olanzapina e polímero de risperidona (Uzedy). Os intervalos de dosagem dessas formulações podem ser adaptados ainda mais com base na resposta ou preferência do paciente. 12,21,22 Paliperidona Palmitate (Invega Hafyera), que tem o intervalo mais longo dos Lais atualmente disponíveis, pode receber doses de 1.092 mg ou 1.560 mg a cada 6 meses. 19 Devido às suas meias-vidas prolongadas e ao tempo até o estado estacionário, os LAIs com intervalos de dosagem mais longos demoram mais para atingir seu efeito total quando são feitos ajustes de dose. Intervalos mais longos oferecem mais conveniência, mas podem prolongar os efeitos adversos, caso ocorram. 9
Doses perdidas
A rotulagem da maioria dos antipsicóticos da LAI de segunda geração fornece orientação para doses perdidas. A dose esquecida deve ser administrada o mais rápido possível, e os pacientes podem necessitar de suplementação oral ou IM ou podem precisar reiniciar o regime de iniciação, dependendo do tempo decorrido desde a última dose programada e da última dosagem administrada. 11,12,16-22,24,25 Em alguns casos, para evitar doses perdidas, os produtos antipsicóticos da LAI podem especificar uma janela de dosagem para a dose programada original a ser administrada. Por exemplo, palmitato de paliperidona de 6 meses (Invega Hafyera) pode ser administrado até 2 semanas antes e 3 semanas após a dose programada de 6 meses. 19 O mono-hidrato de aripiprazol (abilify asimtufii) pode ser administrado até 2 semanas antes ou após a dose programada de 2 meses. 16
Administração
Todos os antipsicóticos da LAI devem ser administrados por um provedor de saúde treinado em seu uso. A maioria dos antipsicóticos de LAI pode ser administrada no IM no local deltóide ou dorsoglútea. 11,12,14,17,18,24 Alguns antipsicóticos LAI que possuem tamanho de medicamento ou volume de injeção maiores podem ser administrados apenas no local dorsoglúteo (Rykindo, Invega Hafyera, Zyprexa Relprevv, Abilify Asimtufii, decanoato de haloperidol). 15,16,19,22,25 As formulações de polímero de risperidona (Perseris, Uzedy) são administradas por injeção SC no abdômen ou na parte posterior do braço. 20,21 Para limitar o vazamento do medicamento, recomenda-se que a técnica de trilha Z seja utilizada para administração de decanoato de fluphenazina e haloperidol. 26
O tamanho apropriado da agulha deve ser usado para atingir a profundidade adequada para injeção e alcançar a farmacocinética desejada. Pode ser necessária agulhas de calibre menor (21g-22g) e de comprimento mais longo (1,5 polegada ou 2 polegadas) para a injeção de IM em pacientes obesos. 11,16,18,19 Os kits de frasco antipsicótico ou seringa de segunda geração vêm com agulhas especificamente para serem usadas para administração; por exemplo, os kits de seringas de palmitato de paliperidona de 3 e 6 meses (Invega Trinza, Invega Hafyera) vêm com agulhas de parede fina especialmente projetadas. O uso de outras agulhas pode causar bloqueio do medicamento. 18,19 A rotulagem para pamoato de olanzapina (Zyprexa RelPrevv) recomenda aspiração para garantir que a agulha não fosse inserida acidentalmente em um vaso sanguíneo. 22
Monitoramento
O monitoramento da pós -injeção é necessário apenas na rotulagem para pamoato de olanzapina (Zyprexa RelPrevv) devido ao risco de síndrome de delirum/sedação pós -injeção (PDSS). Os requisitos do programa de estratégia de avaliação e mitigação também se aplicam. 22 Os sintomas do PDSS são consistentes com os sintomas de overdose de olanzapina e podem ocorrer quando o medicamento é inadvertidamente injetado em um vaso sanguíneo em vez de músculo. A forma de olanzapina se dissolve rapidamente quando entra em contato com sangue ou plasma, levando a sintomas, incluindo sedação, confusão, fala arrastada e consciência alterada. O PDSS ocorre em aproximadamente 0,07% das injeções de olanzapina. 3 Os pacientes devem ser monitorados por 3 horas em um centro de saúde e devem ser acompanhados ao sair da instalação. 22
Armazenamento e Preparação
Os requisitos de armazenamento e a complexidade da preparação da dose variam entre os antipsicóticos LAI. Os antipsicóticos LAI de primeira geração estão disponíveis em frascos ou ampolas; os antipsicóticos LAI de segunda geração estão disponíveis em kits de seringa ou frasco. A maioria deles pode ser armazenada em temperatura ambiente, exceto as formulações de risperidona. 20,21,24,25 Os antipsicóticos LAI podem exigir reconstituição ou agitação vigorosa para homogeneizar a suspensão. 11,12,16-22,24,25 As instituições e prestadores de cuidados de saúde que administram antipsicóticos LAI devem estar cientes dos requisitos de armazenamento e preparação de cada produto.
Erros de medicação
Erros de medicação podem ocorrer com antipsicóticos LAI devido à sua complexidade e às inúmeras formulações disponíveis, dosagens, intervalos de dosagem, ajustes de dosagem e requisitos de administração. Em agosto de 2023, o Institute for Safe Medication Practices publicou um artigo destacando erros de medicação comumente relatados associados a antipsicóticos LAI. 27 Pacientes com doenças de saúde mental frequentemente são transferidos entre unidades de internação e ambulatoriais. A reconciliação inadequada de medicamentos e a comunicação entre as instalações levaram a doses perdidas, doses desnecessárias e confusão entre formulações do mesmo ingrediente ativo. Nas instalações, a encomenda de doses únicas de LAIs em vez de terapia contínua também resultou em erros devido à dificuldade de rastrear pedidos únicos durante longos períodos de tempo. Além disso, os erros de administração relatados incluíram o uso do local de injeção errado, o uso do tamanho incorreto da agulha e a injeção pela via errada. 27 Farmacêuticos e prescritores devem compreender as nuances e riscos associados à terapia antipsicótica LAI.
O papel do farmacêutico
Os farmacêuticos têm a oportunidade de desempenhar um papel importante nos serviços de saúde mental através da administração de antipsicóticos LAI e da coordenação de cuidados. Embora os antipsicóticos LAI sejam um tratamento eficaz para a esquizofrenia e outras perturbações graves de saúde mental, continuam a ser subutilizados, em parte devido aos custos, à falta de infra-estruturas para a sua administração e à complexidade dos cuidados. 28.29 A partir de 2016, pelo menos 40 estados permitem que os farmacêuticos administrem medicamentos injetáveis que não sejam imunizações. Em pelo menos 28 estados, os farmacêuticos podem administrar medicamentos amplamente sem acordo de prática colaborativa. 30 Farmacêuticos integrados em clínicas colaborativas de gestão de terapia medicamentosa para antipsicóticos LAI demonstraram melhor coordenação de cuidados, redução de hospitalizações e economia de custos institucionais associados a serviços orientados por farmacêuticos. 31
Os farmacêuticos também podem causar impacto no ambiente comunitário. Num estudo, os pacientes que receberam um antipsicótico LAI num centro de injecção alternativo – geralmente uma farmácia comunitária – e que permaneceram no programa durante pelo menos 6 meses tiveram uma probabilidade oito vezes maior de obter adesão do que aqueles que não utilizaram o serviço. 32 Num estudo retrospectivo de um serviço antipsicótico LAI numa farmácia comunitária de uma cadeia de supermercados, 78% dos pacientes inscritos alcançaram pelo menos 80% de adesão. 33 Documentação adicional sobre o impacto dos farmacêuticos nos resultados clínicos e económicos do tratamento antipsicótico LAI será importante à medida que os serviços farmacêuticos se expandem nesta área.
Conclusão
A não adesão é uma barreira fundamental para pacientes com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo. Em comparação com os antipsicóticos orais, os antipsicóticos LAI podem ajudar os pacientes a melhorar a adesão e reduzir o risco de hospitalização e recaída. Com os avanços tecnológicos, antipsicóticos LAI mais complexos foram desenvolvidos nos últimos anos. Os profissionais de saúde mental e os farmacêuticos devem compreender as nuances da farmacocinética das diferentes formulações, dosagem inicial, intervalo entre doses, doses esquecidas, administração, armazenamento e preparação, para que possam orientar eficazmente os pacientes na seleção do tratamento e prevenir erros de medicação. Os farmacêuticos também têm a oportunidade de impactar o atendimento ao paciente, fornecendo administração de antipsicóticos LAI e serviços de coordenação de atendimento.
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