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Agente potencial para retardar o diabetes mellitus tipo 1






US Pharm. 2022;47(11):24-26.



RESUMO: O diabetes mellitus tipo 1 (T1DM), uma doença autoimune, afeta mais de 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos, e aproximadamente 50% desses pacientes desenvolverão complicações relacionadas à glicemia elevada. Atualmente, não há terapias aprovadas pela FDA para retardar o início ou a progressão do DM1; no entanto, o teplizumabe – um anticorpo monoclonal que demonstrou eficácia em ensaios clínicos – está sendo revisado pelo FDA. Se for aprovado, o teplizumabe se tornará a primeira terapia modificadora da doença para DM1. Por causa de sua alta acessibilidade aos pacientes, os farmacêuticos seriam capazes de identificar precocemente aqueles pacientes nos quais o uso desse agente seria mais benéfico.

O diabetes, uma condição crônica de saúde que prejudica a forma como o corpo converte açúcar em energia, afeta mais de 37 milhões de pessoas nos Estados Unidos. 1 Existem três tipos principais de diabetes: diabetes mellitus tipo 1 (T1DM), diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) e diabetes gestacional (DMG). O DM1 ocorre quando as células produtoras de insulina do corpo (células beta) são atacadas por células T por meio de um processo autoimune. A insulina, um hormônio produzido pelas células beta pancreáticas do corpo, é necessária para converter a glicose em energia, o que é essencial para a sobrevivência. Mais especificamente, a insulina estimula o transporte de glicose através das membranas celulares por meio da translocação de transportadores de glicose para a membrana plasmática; esse processo permite que a glicose entre nas células dos músculos, fígado e gordura para ser usada como energia. Por serem incapazes de produzir sua própria insulina para regular os níveis de glicose no sangue, os pacientes com DM1 devem tomar várias injeções diárias de insulina exógena ou receber uma infusão contínua de insulina.

Anteriormente conhecido como diabetes juvenil , o DM1 geralmente é diagnosticado em crianças e adultos jovens, com pico de idade em torno de 13 a 14 anos. dois Danos às células beta pancreáticas começam meses a anos antes do início dos sintomas, portanto, uma vez que os sintomas se manifestam, eles podem ser bastante graves. A prevalência de DM1 em adultos varia de 5% a 10%.



Em comparação, embora o DM2 também seja causado pela desregulação da insulina no corpo, a desregulação se deve à resistência do corpo à insulina, em oposição à perda de produção de insulina no DM1. dois Em contraste com o T1DM, o T2DM geralmente se desenvolve ao longo dos anos e é mais prevalente em adultos do que em crianças. O terceiro tipo principal de diabetes, GDM, pode se desenvolver em mulheres grávidas sem histórico de diabetes. A causa exata do DMG não é clara, mas acredita-se que essa condição seja devida às principais alterações hormonais que ocorrem durante a gravidez.

Fatores genéticos e ambientais contribuem para o risco de desenvolver DM1 e DM2, e o risco de DM1 é maior em crianças com parentes próximos afetados devido a polimorfismos genéticos. dois Se os sintomas de hiperglicemia passarem despercebidos e o alto nível de açúcar no sangue permanecer sem tratamento, o paciente corre o risco de complicações agudas com risco de vida, como a cetoacidose diabética (CAD). Embora qualquer pessoa com diabetes corra o risco de desenvolver CAD, os pacientes com DM1 – devido à ausência de produção de insulina – têm muito mais probabilidade do que aqueles com DM2 de desenvolver CAD; na verdade, muitas vezes é o primeiro sinal em pacientes com DM1 não diagnosticados. 3 As complicações de longo prazo do diabetes não controlado incluem danos aos pequenos e grandes vasos sanguíneos do corpo, levando potencialmente a ataque cardíaco, derrame, cegueira e danos aos rins, e o risco dessas complicações aumenta quanto mais tempo o diabetes permanece sem tratamento. Estudos demonstraram que o melhor método para prevenir complicações agudas e crônicas é o controle estrito dos níveis de glicose no sangue por meio de medicamentos e modificações no estilo de vida. 4

Opções terapêuticas atuais para DM1

A destruição completa das células beta pancreáticas, combinada com a falta de mecanismos apropriados de reparo das células das ilhotas, leva ao controle glicêmico prejudicado no DM1. 5 A terapia de reposição de insulina exógena é essencial para pacientes com DM1. A única opção aprovada pela FDA para terapia adjuvante em DM1 é a pramlintide. Embora não estejam atualmente aprovados para uso clínico nos Estados Unidos, o transplante pancreático total e o transplante de células de ilhotas pancreáticas são opções potenciais para o tratamento do DM1.



O transplante de ilhotas enfrenta muitos desafios. Como não é um tratamento padrão para DM1 nos EUA e é considerado experimental, os hospitais participantes devem solicitar permissão do FDA para conduzir pesquisas clínicas. Dificuldades adicionais incluem enxerto vascular ruim após o transplante, extensa morte de ilhotas após o transplante, falta de ilhotas disponíveis após a transferência e a necessidade de doadores compatíveis. No entanto, esforços estão sendo feitos para aproveitar os benefícios das células-tronco para transplante de ilhotas para melhorar a eficácia. 5

Pramlintide é um análogo da amilina que funciona para complementar a insulina e regular a glicose na corrente sanguínea após as refeições, imitando a ação do hormônio amilina que ocorre naturalmente. Os três principais mecanismos de ação da pramlintide são 1) retardar o esvaziamento do estômago, 2) suprimir a secreção do hormônio glucagon após uma refeição e 3) aumentar os níveis de saciedade. Embora os ensaios clínicos tenham demonstrado reduções na A1C e perda de peso modesta, os efeitos adversos da pramlintide e a necessidade de injeções adicionais limitaram o uso clínico desse agente. 6.7

Considerando que em pacientes com DM2 a decisão de iniciar a terapia com insulina é baseada na gravidade da doença, o tratamento com insulina é essencial para pacientes com DM1 imediatamente após o diagnóstico porque a característica do DM1 é a ausência ou quase ausência da função das células beta. Os regimes de terapia de reposição de insulina geralmente consistem em insulina basal (ação prolongada) e insulina em bolus (ação rápida). 6 A insulina basal imita a insulina de fundo que um pâncreas saudável cria durante o dia, enquanto a insulina em bolus gerencia os aumentos da glicose no sangue (por exemplo, após uma refeição). Devido à fisiopatologia do DM1, é imperativo que esses pacientes façam um regime diário de insulina para prevenir complicações agudas. No entanto, é importante notar que, embora a terapia com insulina possa retardar o aparecimento de complicações por meio do controle da hiperglicemia, não é uma cura para o DM1, nem retarda o aparecimento.



A American Diabetes Association (ADA) recomenda que a intensidade do tratamento farmacológico seja individualizada com base nas metas de A1C do paciente e na capacidade de autocontrole. Juntamente com a terapia com insulina, as diretrizes da ADA também recomendam a adoção de modificações no estilo de vida (por exemplo, exercícios) juntamente com terapia médica e nutricional. 6

Introdução ao Teplizumabe

Embora as opções atuais para retardar o início ou a progressão do DM1 possam parecer limitadas, há motivos para otimismo. O teplizumab, um anticorpo monoclonal humanizado anti-CD3 (cluster de diferenciação 3), está atualmente sendo avaliado quanto à sua capacidade de prevenir o DM1, e os dados parecem promissores. Seu mecanismo de ação não é totalmente compreendido, mas conforme ilustrado em FIGURA 1 , o teplizumabe reduz a destruição autoimune das células beta pancreáticas ao modificar os linfócitos T CD8+ - células efetoras que matam as células beta - por meio da diminuição da ativação, sinalização e expressão de células gênicas. 8 Acredita-se que isso resulte em resultados favoráveis ​​no DM1, pelo menos em parte, por meio da exaustão parcial ou transitória das células T efetoras CD8. 9



Dada a alta prevalência de DM1 e o número limitado de opções para tratá-lo ou retardar a progressão, muitos estudos foram conduzidos em busca de alternativas, incluindo vários ensaios envolvendo o teplizumabe. Estudos anteriores foram capazes de demonstrar que o teplizumabe prolongou a produção de insulina no DM1. 8 No entanto, o Teplizumab Prevention Study foi o primeiro a testar a capacidade do teplizumab de retardar ou prevenir a progressão da doença em crianças e adultos com alto risco de desenvolver DM1. Dado o risco de complicações de longo prazo no DM1, retardar a progressão da doença pode trazer benefícios de longo alcance para a longevidade e qualidade de vida dos pacientes.



Evidência para Teplizumabe

Herold e colegas conduziram um estudo de fase II, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego de teplizumabe envolvendo parentes de pacientes com DM1 que apresentavam alto risco de desenvolvimento de doença clínica (ou seja, parentes de indivíduos com DM1 que tinham dois ou mais autoanticorpos e níveis anormais de açúcar no sangue). 10 Setenta e seis pacientes foram aleatoriamente designados para tratamento com um único curso de 14 dias de teplizumabe (n = 44) ou placebo (n = 32). Verificou-se que o tratamento atrasou o tempo para o diagnóstico de DM1: menos pacientes no grupo teplizumabe foram diagnosticados com DM1 (43% vs. 72%), e o tempo médio para o diagnóstico foi maior no grupo teplizumabe (48,4 meses vs. 24,4 meses ). Os benefícios do teplizumab demonstraram ser maiores nos primeiros 3 anos após a administração, com um atraso médio de 2 anos no diagnóstico de DM1. O tratamento com teplizumab foi associado a uma diminuição na contagem de linfócitos, que voltou ao normal no dia 15; não houve diferença resultante nas taxas de infecção entre os dois grupos de tratamento. 10

Em uma análise de acompanhamento estendida dos participantes no estudo mencionado acima, Sims e colegas encontraram um benefício aumentado e prolongado do teplizumabe. onze Este estudo mostrou um atraso contínuo do diabetes com teplizumabe, com um tempo médio para o diagnóstico de aproximadamente 5 anos (vs. 2,3 anos no grupo placebo), bem como melhores taxas de produção de insulina. onze Tanto Herold quanto Sims planejam continuar o acompanhamento a cada 6 meses, em pacientes que continuam a consentir a inclusão no estudo, na esperança de ver o atraso sustentado da doença por um período de tempo mais longo.



Sims e colegas conduziram outro estudo para determinar se os desfechos metabólicos detectaram um efeito do teplizumabe no declínio das células beta dentro de 3 meses de tratamento em pacientes de alto risco. 12 Usando curvas de resposta de glicose e peptídeo C, os pesquisadores demonstraram que o teplizumabe retarda o rápido declínio metabólico e melhora o estado metabólico em 3 meses. 12

Com relação à pesquisa atualmente em andamento, ClinicalTrials.gov lista um estudo de fase III, PROTECT (PROvention T1D Trial Evaluating C-peptide with Teplizumab), que está investigando a eficácia e a segurança do teplizumab em pacientes com DM1 recém-diagnosticado. 13

Apesar de dados promissores mostrando que o tratamento com teplizumabe atrasou o diagnóstico de DM1 clínico em participantes de estudo de alto risco, esse agente ainda não está disponível para uso em pacientes, pois ainda está em processo de aprovação. A FDA estendeu sua revisão do Pedido de Licença Biológica para teplizumabe, e a nova data de PDUFA (Lei de Taxa de Usuário de Medicamentos Prescritos) é 17 de novembro de 2022. 14 Se o FDA conceder a aprovação, o teplizumab se tornará a primeira terapia modificadora da doença para uso em DM1.

O Papel do Farmacêutico

Mais de 1 milhão de pessoas nos EUA têm DM1 e aproximadamente 50% delas desenvolverão uma complicação ao longo da doença. 15.16 O papel do farmacêutico no manejo do DM1, inclusive na redução de sua progressão, continuará a se expandir.

No momento em que este artigo foi escrito, o teplizumabe ainda aguardava a aprovação do FDA; no entanto, os farmacêuticos devem se familiarizar com as informações disponíveis sobre esse agente. Como especialistas em medicamentos, os farmacêuticos devem se manter informados sobre os tratamentos emergentes e o cenário em constante mudança da farmacoterapia do diabetes. Dado que o teplizumabe demonstrou fornecer o maior benefício nos primeiros 3 anos, a identificação precoce dos pacientes seria de suma importância. Os farmacêuticos são o ponto de contato mais acessível no sistema de saúde para muitos pacientes e estão bem equipados para se envolver na identificação precoce dos pacientes para os quais a terapia com teplizumabe seria mais benéfica.

Conclusão

A disponibilidade de um agente modificador da doença pode levar a uma grande mudança na abordagem do tratamento do DM1. Se receber a aprovação do FDA, o teplizumab tem o potencial de impactar positivamente os resultados de saúde e a qualidade de vida de muitos pacientes com DM1. A identificação precoce dos pacientes que poderiam se beneficiar mais com o uso de teplizumabe seria extremamente importante.

REFERÊNCIAS

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2. CDC. Noções básicas de diabetes. www.cdc.gov/diabetes/basics/index.html. Accessed August 18, 2022.
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4. Hess-Fischl A, Leontis LM. Complicações do diabetes tipo 2: como prevenir complicações de curto e longo prazo. EndcrineWeb. www.endocrineweb.com/conditions/type-2-diabetes/type-2-diabetes-complications. Accessed August 19, 2022.
5. Pathak V, Pathak NM, O'Neill CL, et al. Terapias para diabetes tipo 1: cenário atual e perspectivas futuras. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes . 2019;12:1179551419844521.
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