Avaliação de tratamentos para PKD autossômico dominante

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Resumo: Aproximadamente 140.000 pessoas nos Estados Unidos têm doença renal policística autossômica dominante (ADPKD), um distúrbio genético progressivamente debilitante e a quarta causa principal de doença renal em estágio final. Atualmente, Tolvaptan (Jyarque) é o único tratamento aprovado pela FDA para ADPKD. Pesquisas recentes exploraram outros tratamentos em potencial que podem ser reaproveitados para o ADPKD. Estudos clínicos demonstraram efeitos variados no volume renal e na progressão da doença, com alguns medicamentos investigacionais mostrando promessa na redução da produção de cistos e na desaceleração do declínio renal. Como não há cura para o ADPKD, encontrar opções de tratamento acessíveis pode reduzir a carga financeira, melhorar os resultados dos pacientes e diminuir os custos de saúde.

A doença renal policística autossômica dominante (ADPKD) é um distúrbio genético progressivamente debilitante e muitas vezes doloroso, no qual cistos não cancerosos cheios de fluido se desenvolvem nos rins, fazendo com que os rins aumentem e perdam a função ao longo do tempo. Aproximadamente 140.000 pessoas nos Estados Unidos são diagnosticados com ADKPD, que é a quarta principal causa de doença renal em estágio terminal (DRT). ^1-17

O tratamento da ADPKD foi limitado ao gerenciamento de sintomas e complicações. ^3,9,15,18,19 O único medicamento atualmente aprovado pelo FDA para o ADPKD é o Tolvaptan (Jynarque). ^{5,6,12,15,19,20} Pesquisas recentes mostraram que alguns outros medicamentos estão sendo estudados e potencialmente reaproveitados para uso de investigação para a ADPKD. Esta revisão da literatura se concentrará em sua eficácia e custo-efetividade. ^4,9,13-15 Esses medicamentos incluem Everolimus, Metformina e Florizin, que é um medicamento mais recente em ensaios em estágio inicial.

Métodos

Pesquisa de literatura

Para investigar as opções de tratamento existentes no gerenciamento do ADPKD, uma pesquisa sistemática de literatura de artigos revisados ​​por pares foi realizada usando fontes de dados como PubMed e Medline de 2002 a 2024. A ferramenta de pesquisa envolveu os seguintes termos: doença renal autossômica dominante ; Doença renal policística autossômica dominante e ensaios clínicos; doença renal policística autossômica dominante e terapia medicamentosa; Doença renal policística autossômica dominante e custos de tratamento; Doença renal policística autossômica dominante e progressão da doença; e doença renal policística autossômica dominante e manifestações clínicas.

Critérios de inclusão e exclusão

Esses critérios foram baseados nas seguintes categorias de inclusão: fatores relacionados ao tratamento, epidemiologia e progressão da doença, qualidade de vida e determinantes sociais e informações específicas para doenças e condições. Os critérios de exclusão foram foco genético e patobiológico, dados demográficos de pacientes e populações especiais, condições de saúde mais amplas ou relacionadas, outros sistemas e doenças e foco clínico e diagnóstico (consulte Tabela 1 ).

Resultados e resumos de estudo

Usando os critérios de pesquisa estabelecidos, 83 estudos relevantes foram recuperados preliminarmente. Cinqüenta artigos foram excluídos se houvesse duplicações ou não atendiam aos critérios. Trinta e três estudos potencialmente elegíveis foram identificados pela triagem dos títulos e abstratos; Estudos que não atendiam aos critérios de inclusão foram excluídos após a leitura adicional. Foram selecionados cinco estudos que encontram inclusão, com outros 11 estudos de apoio. 

Everolimus em pacientes com ADPKD

O everolimus é um alvo de mamíferos do inibidor da rapamicina (mTOR) que pode retardar o crescimento e a disseminação de tumores in vitro e in vivo. Estudos mostram que funciona interrompendo as funções celulares que podem estimular o crescimento das células tumorais não controladas, criar novos vasos sanguíneos e aumentar o metabolismo celular. ^5.21 Foi aprovado pelo FDA em 2016 para o tratamento de pacientes adultos com tumores progressivos, bem diferenciados, não funcionais e neuroendócrinos de origem gastrointestinal (GI) ou pulmão com doença irressecável, avançada localmente ou metastática. ²²

Estudos experimentais e observacionais sugerem que a via do mTOR desempenha um papel crítico no crescimento do cisto. ²³

Um estudo publicado em 2010 intitulado “Everolimus em pacientes com doença renal policística autossômica dominante” comparou Everolimus com placebo em pacientes com ADPKD para testar sua eficácia. Neste estudo de 2 anos, duplo-cego, randomizado e controlado, 433 pacientes foram submetidos à randomização. O resultado final foi que o Everolimus diminuiu o aumento do volume total de rins, mas não diminuiu a progressão do comprometimento renal. ²³

O Everolimus mostrou algum potencial porque ajudou no tamanho do rim, mas não é seguro para uso a longo prazo devido aos seus efeitos colaterais. A possível lesão renal aguda foi um dos efeitos colaterais altamente relatados que limitavam seu uso no ADPKD. Os efeitos colaterais incluíram leucopenia, trombocitopenia e hiperlipidemia. As taxas de acne e estomatite foram mais altas com Everolimus do que com placebo, ocorrendo durante o primeiro mês do estudo. O risco de imunossupressão com angioedema ocorreu em alguns pacientes que receberam inibidores de enzimas que conversam com angiotensina, bem como edema periférico. ^9.23

O custo para o Everolimus 2,5 mg de comprimido oral é de cerca de US $ 13.779 para um suprimento de 28 comprimidos, dependendo da farmácia. (O preço é para clientes que pagam dinheiro e não é válido com os planos de seguro. Este guia de preços é baseado no uso do cartão de desconto Drugs.com, que é aceito na maioria das farmácias dos EUA.) ²⁴ Esse custo é alto, mas é menor que o do único tratamento aprovado pela FDA, Tolvaptan. (Ver Tabela 2 para uma comparação completa.)

TEMPO 3:4

O Tolvaptan, um antagonista seletivo do receptor da vasopressina 2, provou inibir o crescimento do cisto renal e preservar a função renal em vários modelos animais de PKD. ^1,9,20,25,26 É aprovado pela FDA para diminuir o declínio da função renal em adultos que correm o risco de progredir rapidamente na ADPKD. ^1,20,27

O estudo publicado em 2012 “Eficácia e segurança do Tolvaptan no gerenciamento da doença renal policística autossômica dominante e seus resultados” (Tempo 3: 4) foi um estudo prospectivo, multicêntrico, de três anos, com duplo-cego, que incluía 1.445 pacientes com AdPKD com AdPKD com adição de placebo. . O objetivo do estudo foi analisar a eficácia e a segurança a longo prazo do tolvaptano em pacientes com ADPKD, além de complicações associadas à ADPKD, como diminuição da função renal, controle da pressão arterial, dor renal e albuminúria e pontos de extremidade de segurança. O estudo TEMPO 3: 4 foi capaz de mostrar que o Tolvaptan diminuiu o aumento do volume total do rim e um declínio na função renal em pacientes com ADPKD; No entanto, foi associado a uma maior taxa de descontinuação devido aos efeitos adversos. ^2,9,25,26

Tolvaptan tem um efeito benéfico no ADPKD, diminuindo a progressão da doença; No entanto, possui algumas desvantagens, como custo e aumento de eventos adversos em doses mais altas quando comparadas ao placebo (incluindo aumento da micção, sede, noctúria e lesões hepáticas, que requerem monitoramento frequente). ^20,26,28

O Tolvaptan (Jynarque) está disponível apenas por meio de um programa de distribuição restrito sob uma estratégia de avaliação e mitigação de risco (REMS) chamada Jynarqu Rems Program devido aos riscos de lesão hepática. ²⁹

A dose inicial para Jynarque é de 60 mg por via oral por dia (45 mg tomados em vigília e 15 mg tirados 8 horas depois). O custo do Tolvaptan 15 mg de comprimido oral é de cerca de US $ 4.482 para um suprimento de 10 comprimidos (US $ 13.446 /30 dias) e US $ 4.651 para 10 comprimidos do tablet oral de 30 mg (US $ 13.953 /30 dias), dependendo da farmácia. (Os preços citados são para clientes que pagam dinheiro e não são válidos com os planos de seguro. Este guia de preços é baseado no uso do cartão de desconto Drugs.com, que é aceito na maioria das farmácias dos EUA.) ^30.31

Estudo de Florizin

A frase -hidrochalcone é um produto natural e constituinte dietético encontrado em várias árvores frutíferas. Tem sido usado como farmacêutico e uma ferramenta para pesquisa de fisiologia há mais de 150 anos. Sua principal ação farmacológica é produzir glicosuria renal e bloquear a absorção de glicose intestinal através da inibição dos cotransportadores de sódio-glicose 1 e 2 (SGLT1 e SGLT2) localizados no túbulo renal proximal e mucosa do intestino delgado. ^32,33

Um estudo publicado de 2013 “direcionamento de cotransportadores de sódio-glicose com a progressão da doença renal policística em Han: SPRD” testou se a clorizina, um novo medicamento de investigação, inibiu o crescimento do cisto e atrasou a progressão da doença renal em um modelo de rato de PKD. ³³ O Han: SPRD (Sprague-Dawley) é uma espécie de rato que é conhecida por ter uma estrutura renal semelhante ao rim humano. É frequentemente usado como modelo para estudar a ADPKD devido a semelhanças na patologia renal e na progressão da doença com a observada em humanos. Este modelo é valioso para investigar os mecanismos subjacentes da formação de cistos, progressão da doença e eficácia de possíveis tratamentos para a PKD. ³⁴

No estudo, a glicosúria foi induzida pela injeção de clorizina em SC em ratos heterozigotos masculinos (Cy/+) e Han do tipo selvagem: SPRD. A clorizina induziu glicosúria imediata e sustentada e diurese osmótica nesses ratos. Os ratos CY/+ tratados com clorizina por 5 semanas mostraram um aumento significativo na depuração da creatinina, uma menor taxa de peso-rim-peso-peso, um índice de cisto renal mais baixo e excreção reduzida de albumina urinária em comparação com Cy/+ tratado com veículo ratos. ³⁴ A medição da coloração de Ki67 encontrou proliferação celular significativamente menor em túbulos dilatados e cistos de ratos Cy/+ tratados com clorizina, bem como uma inibição acentuada da via da MAP quinase ativada. ³⁴

A via mTOR permaneceu inalterada. A clorizina inibiu a dose de dependência de MAP quinase (responsável por vários processos celulares, como estresse celular e inflamação) em células epiteliais tubulares cultivadas de ratos Cy/+. Assim, o tratamento a longo prazo com clorizina inibiu significativamente a progressão da doença cística em um modelo de rato de PKD. A indução de glicosúria e diurese osmótica (glicurese) pela inibição renal de SGLT, portanto, poderia ter um efeito terapêutico na PKD. ³⁴ (Ver Tabela 2 .) O tratamento foi bem tolerado por ratos e não resultou em efeitos colaterais notáveis. Mais estudos deverão ser feitos para mostrar segurança e eficácia humanas. ³⁴

Reprise

Um segundo estudo envolvendo Tolvaptan publicado em 2018, intitulado “Replicando evidências de função renal preservada: Tolvaptan na doença renal policística avançada” (Reprise), focada em pacientes com ADPKD em estágio posterior. À medida que as pessoas envelhecem, sua função renal inevitavelmente diminui; Em pacientes com ADPKD, a taxa de declínio é significativamente mais rápida. A reprise foi um estudo randomizado de fase III de tolvaptano em participantes adultos com idades entre 56 e 65 anos com uma taxa estimada de filtração glomerular (EGFR) de 25 ml/min a 44 ml/min por 1,73 m ² e evidência anterior de declínio do EGFR. Devido à incidência de efeitos adversos no ritmo, a reprise incluiu uma fase de placebo única, seguida de uma fase de cegas e cegas, para excluir os participantes que não conseguiram tolerar o tolvaptano e individualizar a dose máxima tolerada. ³⁵

Somente participantes que foram capazes de tolerar o Tolvaptano em uma dose de pelo menos 60 mg todas as manhãs e 30 mg todas as tarde foram randomizados para receber Tolvaptan ou placebo correspondente. Devido a exclusões, dos 1.519 participantes que entraram apenas na fase de execução, 1.370 foram randomizados 1: 1 para Tolvaptan ou placebo correspondente na dose máxima tolerada. ³⁵

Após o estudo de um ano, Tolvaptan mostrou um declínio estimado na função renal de -2,34 ml por minuto. O placebo mostrou um declínio de –3,61 ml por minuto. Tolvaptan foi capaz de fornecer um declínio mais lento após um ano em comparação com o placebo. ³⁵ (Ver Tabela 3 .

O estudo foi capaz de mostrar que Tolvaptan ajudou a retardar a perda da função renal em pacientes com ADPKD avançada; No entanto, mais estudos precisam ser concluídos para entender o benefício a longo prazo do tratamento com Tolvaptan. O monitoramento frequente dos níveis de enzimas hepáticas ainda precisa ser feito mensalmente para ajudar a reduzir a lesão hepática induzida por medicamentos. ^9,35,36

Tame PKD

No estudo publicado de 2021, intitulado “Um estudo randomizado de administração de metformina na doença renal policística” (TAME PKD), o uso da metformina, um biguanida usado como tratamento de primeira linha para diabetes, foi discutido como uma opção de tratamento para PKD. A metformina é um agente antidiabético aprovado pela FDA que gerencia altos níveis de açúcar no sangue em pacientes com diabetes tipo 2. Reduz a absorção de glicose do intestino, reduz a produção de glicose hepática e melhora a sensibilidade à insulina. ³⁷ Ele ganhou aceitação generalizada com base em sua eficácia, segurança e custo. A metformina não é metabolizada em seres humanos e é excretada apenas pelos rins. ³⁸

Foi demonstrado que a metformina afeta a produção de cistos e diminui o declínio nas taxas de filtração glomerular em pacientes com PKD. ³⁹

O estudo TAME PKD é um estudo de fase II, duplo-cego, controlado por placebo, randomizado, que investiga o resultado primário de segurança e tolerabilidade da metformina em pacientes nos estágios iniciais do ADPKD com um EGFR de> 50 ml/min por 1,73 m ² . O resultado secundário investigou o declínio do EGFR e o crescimento total do volume renal. Noventa e sete pacientes com idades entre 18 e 60 anos com ADPKD foram randomizados na proporção de 1: 1 para receber metformina (1.000 mg duas vezes ao dia) ou placebo em 24 meses. ^38,39

Os efeitos colaterais comuns incluem sintomas GI, como náusea, perda de apetite, cólicas abdominais e vômitos ocasionais. Um evento adverso raro, mas grave, é a acidose láctica, observada especialmente em pacientes com eliminação renal reduzida devido à baixa TCG. Isso levou a uma recomendação de segurança de que não deve ser prescrito em pacientes com um EGFR <30 ml/min por 1,73 m ² ; Portanto, a metformina só pode ser usada nos estágios iniciais e médios da progressão da doença. Nos casos de vômito, diarréia ou outras causas de desidratação, a metformina deve ser temporariamente retirada (ver Tabela 2 ). ³⁸

O endpoint primário mostrou que a metformina em doses clinicamente relevantes para diabetes tipo 2 (2.000 mg/d) é segura em pacientes nos estágios iniciais da ADPKD (EGFR> 60 ml/min por 1,73 m ² ). O ponto final secundário era inconclusivo com tendências não significativas para a inclinação do EGFR, HTTKV e HTTLV. Pensa-se que, como apenas um subgrupo (35%) dos pacientes tratados com metformina foi capaz de tolerar a dose máxima prescrita (2.000 mg/d), é possível que um efeito positivo nos volumes de rim e fígado possa ter sido perdido Devido à dosagem abaixo do ideal. Outra possibilidade pode ser que a coorte de pacientes recrutada tenha doenças muito leves para mostrar um efeito detectável na progressão da doença na duração do estudo. ³⁸

A dose inicial de adulto inicial para diabetes mellitus tipo 2 (liberação imediata) é de 500 mg/d por via oral duas vezes por dia ou 850 por via oral uma vez por dia. A dose de manutenção é de 2.000 mg/d em doses divididas, com dose máxima de 2.550 mg/dia. A dosagem inicial de liberação prolongada (ER) é de 500 mg a 1.000 mg por via oral uma vez por dia, e a dosagem máxima é de 2.000 mg/dia. ⁴⁰

O custo da metformina 500 mg de comprimido oral é de US $ 10,83 para 30 comprimidos; 850 mg de US $ 11,59 para 30 comprimidos; e 1.000 mg de US $ 11,00 para 30 comprimidos, dependendo da farmácia. (Os preços citados são para clientes que pagam dinheiro e não são válidos com os planos de seguro. Este guia de preços é baseado no uso do cartão de desconto Drugs.com.) ⁴¹

Se a metformina for aprovada pelo FDA no tratamento do ADPKD, será a opção mais acessível no mercado, ajudando a reduzir as barreiras relacionadas aos determinantes sociais da saúde (SDOH), contribuindo para uma melhor equidade em saúde, acesso e resultados. ⁴²

Discussão

O ADPKD é uma doença renal crônica (DRC) que leva à diminuição da funcionalidade dos rins. A DRC pode ser rastreada pelo declínio no EGFR em cinco estágios: o EGFR normal está acima de 90 ml/min; O estágio 1 da CKD é dano renal com um EGFR de 90 ml/min ou acima; O estágio 2 CKD varia de 60 ml/min a 89 ml/min; O estágio 3 CKD varia de 30 ml/min a 59 ml/min; O estágio 4 CKD varia de 15 ml/min a 29 ml/min; E a DRC estágio 5 inclui sinais de doença renal grave e insuficiência renal, com uma TFG mostrando menos de 15% da função renal.

Quando a função renal se recusa a estágio 5 DRC, ela se torna DRP. ^43,44 A DRT é definida por um EGFR inferior a 10 ml/min em rins que não são mais capazes de equilibrar eletrólitos e ácidos no sangue ou remover resíduos e excesso de água. Para gerenciar a DRT, o paciente pode ter que estar em diálise a longo prazo ou exigir um transplante renal para manter a vida. ^44,45

A progressão do ADPKD pode ser observada nos estágios da CKD. Os estágios 1 e 2 mostram depuração elevada de creatinina e EGFR com poucos sintomas físicos. Os estágios 3 e 4 têm um declínio progressivo com mais sintomas, como dor nas costas, inchaço ou inchaço, perda de apetite, hipertensão e inchaço abdominal. O estágio 5 é quando os pacientes começam a desenvolver confusão, anemia, dores de cabeça, coceira, cólicas musculares, falta de ar e trocas de pele de cor cinza ou amarela (que podem resultar do acúmulo de resíduos e uma diminuição na capacidade do rim de remover toxinas) . O estágio 5 ADPKD, também conhecido como DRP, geralmente requer diálise ou transplante de rim para apoiar as funções do corpo.

Os medicamentos discutidos podem ter um impacto na redução do declínio na função renal na DRC e na ADPKD, atrasando a DRT. Os resultados desses estudos sugerem uma série de terapias em potencial para o ADPKD, mas cada uma tem limitações, como segue:

• O everolimus mostrou algum benefício na redução do tamanho do rim, mas não é adequado para uso a longo prazo devido a efeitos colaterais, como lesão renal aguda. ²³

• Tolvaptan , Assim, Embora eficaz na desaceleração da progressão da doença, reduzindo um aumento no volume renal total e no declínio da função renal em comparação com o placebo, tem efeitos adversos de alto custo e adverso (como toxicidade hepática) que limitam seu uso, especialmente a longo prazo. ^6,19

• Florizin's Resultados positivos em modelos animais são encorajadores, mas são necessárias mais pesquisas para avaliar sua segurança e eficácia em humanos. ³³

• Metformina, que é a primeira linha no tratamento do diabetes mellitus tipo 2, parece ser uma opção econômica (ver Tabela 3 ).

Inibidores de SGLT2, como dapagliflozina e empagliflozina, são aprovados pelo FDA para DRC em pacientes que correm risco de progressão para insuficiência renal; No entanto, atualmente há evidências limitadas que apóiam sua eficácia em pacientes com ADPKD. Estudos clínicos mostraram que esses inibidores são eficazes na redução do declínio da função renal em populações mais amplas de DRC, mas o ADPKD envolve mecanismos patológicos exclusivos que não são diretamente direcionados pela inibição do SGLT2, como formação e aumento de cistos nos rins. Assim, pesquisas mais focadas são necessárias para esclarecer potenciais benefícios em pacientes com ADPKD. ^46,47

Conclusão

O ADPKD é a doença renal hereditária mais comum que afeta todas as raças e etnias em todo o mundo. Não há cura para o ADPKD.  O progresso da pesquisa produziu uma compreensão substancial da patogênese da doença, a existência de eventos secundários, como inflamação intersticial e fibrose e o impacto do controle da pressão arterial que leva à progressão da doença. Apesar do progresso da pesquisa na ADPKD, o prognóstico dos pacientes não mudou substancialmente nos últimos 20 anos, e as opções de tratamento são limitadas. ^11,48 A qualidade de vida é impactada pelo aumento do cisto, resultando em dor, hemorragia do cisto, infecção por cisto, hipertensão e nefrolitíase. Os cistos hepáticos, que afetam 80% dos indivíduos com ADPKD, também podem afetar a qualidade de vida por complicações de cisto e hepatomegalia. Diagnosticado na terceira ou quarta década de vida, o ADPKD progride para insuficiência renal no meio da sexta ou sétima década de vida em mais da metade dos indivíduos afetados. ^7,12

Além das modificações no estilo de vida (alta ingestão de água, redução da dieta, controle de peso) e controle da hipertensão, estudos e ensaios clínicos para encontrar agentes terapêuticos alternativos produziram apenas um agente, Tolvaptan. ² Embora comprovado seja eficaz na desaceleração do declínio nos rins, sua tolerabilidade de efeito colateral, lesão hepática potencial e alto custo criam barreiras SDOH, especialmente acesso a cuidados, estabilidade financeira e resultados gerais de saúde. Abordar o alto custo do Tolvaptano e a melhoria da acessibilidade provavelmente ajudaria a reduzir essas barreiras relacionadas ao SDOH, contribuindo para uma melhor equidade na saúde, acesso e resultados para pacientes com ADPKD. ^{10,12,16,17,19,39,41,48}

As terapias disponíveis para retardar a perda da função renal nessa população de pacientes são limitadas. Pesquisas contínuas são necessárias para garantir que as opções de tratamento para o ADPKD conferem benefícios a longo prazo e não sejam apenas seguros e eficazes, mas também amplamente disponíveis e acessíveis. ^4,11,48

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