Avaliando tratamentos para PKD autossômica dominante

Farmacêutica dos EUA . 2024;49(12):HS-11-HS-16.

RESUMO: Aproximadamente 140.000 pessoas nos Estados Unidos têm doença renal policística autossômica dominante (DRPAD), um distúrbio genético progressivamente debilitante e a quarta principal causa de doença renal em estágio terminal. Atualmente, o tolvaptano (Jynarque) é o único tratamento aprovado pela FDA para ADPKD. Pesquisas recentes exploraram outros tratamentos potenciais que podem ser reaproveitados para ADPKD. Estudos clínicos demonstraram efeitos variados no volume renal e na progressão da doença, com alguns medicamentos experimentais mostrando-se promissores na redução da produção de cistos e na desaceleração do declínio renal. Como não há cura para a DRPAD, encontrar opções de tratamento acessíveis pode reduzir os encargos financeiros, melhorar os resultados dos pacientes e diminuir os custos de saúde.

A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) é um distúrbio genético progressivamente debilitante e muitas vezes doloroso, no qual cistos não cancerosos cheios de líquido se desenvolvem nos rins, fazendo com que os rins aumentem e percam a função ao longo do tempo. Aproximadamente 140.000 pessoas nos Estados Unidos são diagnosticadas com ADKPD, que é a quarta principal causa de doença renal em estágio terminal (ESRD). ^1-17

O tratamento da ADPKD tem sido limitado ao manejo dos sintomas e complicações. ^3,9,15,18,19 O único medicamento atualmente aprovado pelo FDA para ADPKD é o tolvaptano (Jynarque). ^{5,6,12,15,19,20} Uma pesquisa recente mostrou que alguns outros medicamentos estão sendo estudados e potencialmente reaproveitados para uso experimental para ADPKD. Esta revisão da literatura se concentrará em sua eficácia e custo-benefício. ^4,9,13-15 Esses medicamentos incluem everolimus, metformina e florizina, que é um medicamento mais recente em testes em estágio inicial.

Métodos

Pesquisa de literatura

Para investigar as opções de tratamento existentes no tratamento da DRPAD, foi realizada uma pesquisa sistemática na literatura de artigos revisados ​​por pares usando fontes de dados como PubMed e MEDLINE de 2002 a 2024. A ferramenta de pesquisa envolveu os seguintes termos: doença renal policística autossômica dominante ; doença renal policística autossômica dominante e ensaios clínicos; doença renal policística autossômica dominante e terapia medicamentosa; doença renal policística autossômica dominante e custos de tratamento; doença renal policística autossômica dominante e progressão da doença; e doença renal policística autossômica dominante e manifestações clínicas.

Critérios de inclusão e exclusão

Esses critérios foram baseados nas seguintes categorias de inclusão: fatores relacionados ao tratamento, epidemiologia e progressão da doença, qualidade de vida e determinantes sociais e informações específicas sobre doenças e condições. Os critérios de exclusão foram foco genético e patobiológico, dados demográficos dos pacientes e populações especiais, condições de saúde mais amplas ou relacionadas, outros sistemas e doenças, e foco clínico e diagnóstico (ver TABELA 1 ).

Resultados e resumos de estudos

Utilizando os critérios de busca estabelecidos, 83 estudos relevantes foram recuperados preliminarmente. Cinqüenta artigos foram excluídos caso houvesse duplicações ou não atendessem aos critérios. Trinta e três estudos potencialmente elegíveis foram identificados através da triagem dos títulos e do resumo; os estudos que não atenderam aos critérios de inclusão foram excluídos após leitura adicional. Foram selecionados cinco estudos que atendem à inclusão, com outros 11 estudos de apoio. 

Everolimo em pacientes com DRPAD

Everolimus é um inibidor da rapamicina (mTOR) em mamíferos que pode retardar o crescimento e a disseminação de tumores in vitro e in vivo. Estudos mostram que atua interrompendo funções celulares que podem estimular o crescimento descontrolado de células tumorais, criar novos vasos sanguíneos e aumentar o metabolismo celular. ^5.21 Foi aprovado pelo FDA em 2016 para o tratamento de pacientes adultos com tumores neuroendócrinos progressivos, bem diferenciados, não funcionais, de origem gastrointestinal (GI) ou pulmonar, com doença irressecável, localmente avançada ou metastática. ²²

Estudos experimentais e observacionais sugerem que a via mTOR desempenha um papel crítico no crescimento do cisto. ²³

Um estudo publicado em 2010 intitulado “Everolimus em pacientes com doença renal policística autossômica dominante” comparou everolimus com placebo em pacientes com ADPKD para testar sua eficácia. Neste estudo duplo-cego, randomizado e controlado de 2 anos, 433 pacientes foram randomizados. O resultado final foi que o everolimus retardou o aumento do volume renal total, mas não retardou a progressão da insuficiência renal. ²³

O everolimus mostrou algum potencial porque ajudou no tamanho do rim, mas não é seguro para uso a longo prazo devido aos seus efeitos colaterais. A possível lesão renal aguda foi um dos efeitos colaterais altamente relatados que limitam seu uso na DRPAD. Os efeitos colaterais incluíram leucopenia, trombocitopenia e hiperlipidemia. As taxas de acne e estomatite foram maiores com everolimus do que com placebo, ocorrendo durante o primeiro mês do estudo. O risco de imunossupressão com angioedema ocorreu em alguns pacientes que receberam inibidores da enzima de conversão da angiotensina, bem como edema periférico. ^9.23

O custo do comprimido oral de everolimus 2,5 mg é de cerca de US$ 13.779 para um suprimento de 28 comprimidos, dependendo da farmácia. (O preço é para clientes que pagam em dinheiro e não é válido para planos de seguro. Este guia de preços é baseado no cartão de desconto Drugs.com, que é aceito na maioria das farmácias dos EUA.) ²⁴ Este custo é elevado, mas é inferior ao do único tratamento aprovado pela FDA, o tolvaptano. (Ver TABELA 2 para uma comparação completa.)

TEMPO 3:4

Foi comprovado que o tolvaptano, um antagonista seletivo do receptor da vasopressina 2, inibe o crescimento do cisto renal e preserva a função renal em vários modelos animais de PKD. ^1,9,20,25,26 É aprovado pela FDA para retardar o declínio da função renal em adultos que correm risco de progressão rápida de ADPKD. ^1,20,27

O estudo publicado em 2012 “Eficácia e segurança do tolvaptano no tratamento da doença renal policística autossômica dominante e seus resultados” (TEMPO 3:4) foi um estudo prospectivo, multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo de 3 anos que envolveu 1.445 pacientes com DRPAD. . O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia e segurança a longo prazo do tolvaptano em pacientes com DRPAD, além de complicações associadas à DRPAD, como diminuição da função renal, controle da pressão arterial, dor renal e albuminúria, e parâmetros de segurança. O ensaio TEMPO 3:4 conseguiu demonstrar que o tolvaptano retardou o aumento do volume renal total e o declínio da função renal em pacientes com DRPAD; no entanto, foi associado a uma maior taxa de descontinuação devido aos efeitos adversos. ^2,9,25,26

O tolvaptano tem um efeito benéfico na DRPAD ao retardar a progressão da doença; no entanto, apresenta algumas desvantagens, como custo e aumento de eventos adversos em doses mais elevadas quando comparado ao placebo (incluindo aumento da micção, sede, noctúria e lesões hepáticas, que requerem monitoramento frequente). ^20,26,28

O tolvaptano (Jynarque) está disponível apenas através de um programa de distribuição restrita sob uma Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS) denominado Programa Jynarqu REMS devido aos riscos de lesões hepáticas. ²⁹

A dosagem inicial de Jynarque é de 60 mg por via oral por dia (45 mg tomados ao acordar e 15 mg tomados 8 horas depois). O custo do comprimido oral de tolvaptano de 15 mg é de cerca de US$ 4.482 para um suprimento de 10 comprimidos (US$ 13.446/30 dias) e US$ 4.651 para 10 comprimidos orais de 30 mg (US$ 13.953/30 dias), dependendo da farmácia. (Os preços cotados são para clientes que pagam em dinheiro e não são válidos para planos de seguro. Este guia de preços é baseado no uso do cartão de desconto Drugs.com, que é aceito na maioria das farmácias dos EUA.) ^30,31

Estudo Florizina

A dihidrocalcona florizina é um produto natural e constituinte dietético encontrado em diversas árvores frutíferas. Tem sido usado como produto farmacêutico e ferramenta para pesquisas em fisiologia há mais de 150 anos. Sua principal ação farmacológica é produzir glicosúria renal e bloquear a absorção intestinal de glicose por meio da inibição dos cotransportadores sódio-glicose 1 e 2 (SGLT1 e SGLT2) localizados no túbulo renal proximal e na mucosa do intestino delgado. ^32,33

Um estudo publicado em 2013 “Targeting of Sodium-Glucose Cotransporters with Phlorizin Inhibits Polycystic Kidney Disease Progression in Han:SPRD Rats” testou se a florizina, um medicamento experimental mais recente, inibia o crescimento do cisto e retardava a progressão da doença renal em um modelo de rato com PKD. ³³ O Han:SPRD (Sprague-Dawley) é uma espécie de rato que é conhecida por ter uma estrutura renal semelhante à do rim humano. É frequentemente utilizado como modelo para estudar a DRPAD devido às semelhanças na patologia renal e na progressão da doença com a observada em humanos. Este modelo é valioso para investigar os mecanismos subjacentes à formação de cistos, à progressão da doença e à eficácia de potenciais tratamentos para a PKD. ³⁴

No estudo, a glicosúria foi induzida pela injeção SC de florizina em ratos machos heterozigotos (Cy/+) e Han:SPRD do tipo selvagem. A florizina induziu glicosúria imediata e sustentada e diurese osmótica nesses ratos. Ratos Cy/+ tratados com florizina durante 5 semanas mostraram um aumento significativo na depuração de creatinina, uma menor relação entre peso renal e peso corporal, um menor índice de cisto renal e redução da excreção urinária de albumina em comparação com ratos Cy/+ tratados com veículo. ratos. ³⁴ A medição da coloração Ki67 encontrou uma proliferação celular significativamente menor em túbulos dilatados e cistos de ratos Cy/+ tratados com florizina, bem como uma inibição acentuada da via da MAP quinase ativada. ³⁴

A via mTOR permaneceu inalterada. A florizina inibiu de forma dose-dependente a MAP quinase (que é responsável por vários processos celulares, como estresse celular e inflamação) em células epiteliais tubulares cultivadas de ratos Cy/+. Assim, o tratamento a longo prazo com florizina inibiu significativamente a progressão da doença cística em um modelo de PKD em ratos. A indução de glicosúria e diurese osmótica (glicurese) pela inibição renal do SGLT, portanto, poderia ter um efeito terapêutico na DRP. ³⁴ (Ver TABELA 2 .) O tratamento foi bem tolerado pelos ratos e não resultou em efeitos colaterais notáveis. Mais estudos terão que ser feitos para mostrar a segurança e eficácia em humanos. ³⁴

REPRISE

Um segundo ensaio envolvendo tolvaptano publicado em 2018, intitulado “Replicating Evidence of Preserved Renal Function: Tolvaptan in Advanced Polycystic Kidney Disease” (REPRISE), focou-se em pacientes com ADPKD em estágio avançado. À medida que as pessoas envelhecem, a função renal diminui inevitavelmente; em pacientes com DRPAD, a taxa de declínio é significativamente mais rápida. REPRISE foi um estudo randomizado de fase III de tolvaptano em participantes adultos com idades entre 56 e 65 anos com uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de 25 mL/min a 44 mL/min por 1,73 m ² e evidências anteriores de declínio da TFGe. Devido à incidência de efeitos adversos no TEMPO, o REPRISE incluiu uma fase placebo simples-cega seguida por uma fase inicial simples-cega para excluir os participantes que não eram capazes de tolerar o tolvaptano e individualizar a dose máxima tolerada. ³⁵

Apenas os participantes que foram capazes de tolerar o tolvaptano numa dose de pelo menos 60 mg todas as manhãs e 30 mg todas as tardes foram randomizados para receber tolvaptano ou placebo correspondente. Devido a exclusões, dos 1.519 participantes que entraram apenas na fase inicial, 1.370 foram randomizados 1:1 para tolvaptano ou placebo correspondente na dose máxima tolerada. ³⁵

Após o estudo de um ano, o tolvaptano mostrou um declínio estimado na função renal de –2,34 mL por minuto. O placebo mostrou um declínio de –3,61 mL por minuto. O tolvaptano foi capaz de proporcionar um declínio mais lento após um ano em comparação com o placebo. ³⁵ (Ver TABELA 3 .)

O ensaio conseguiu demonstrar que o tolvaptano ajudou a retardar a perda da função renal em pacientes com DRPAD avançada; no entanto, mais estudos precisam ser concluídos para compreender o benefício a longo prazo do tratamento com tolvaptano. O monitoramento frequente dos níveis de enzimas hepáticas ainda precisa ser feito mensalmente para ajudar a reduzir a lesão hepática induzida por medicamentos. ^9,35,36

DOMAR PKD

No estudo publicado em 2021 intitulado “A Randomized Trial of Administration of Metformin in Polycystic Kidney Disease” (TAME PKD), o uso de metformina, uma biguanida usada como tratamento de primeira linha para diabetes, foi discutido como uma opção de tratamento para PKD. A metformina é um agente antidiabético aprovado pela FDA que controla níveis elevados de açúcar no sangue em pacientes com diabetes tipo 2. Reduz a absorção de glicose no intestino, reduz a produção de glicose no fígado e melhora a sensibilidade à insulina. ³⁷ Ganhou ampla aceitação com base em sua eficácia, segurança e custo. A metformina não é metabolizada em humanos e é excretada exclusivamente pelos rins. ³⁸

Foi demonstrado que a metformina afeta a produção de cistos e diminui o declínio nas taxas de filtração glomerular em pacientes com DRP. ³⁹

O estudo TAME PKD é um ensaio de fase II, duplo-cego, controlado por placebo, randomizado e controlado que investiga o resultado primário de segurança e tolerabilidade da metformina em pacientes nos estágios iniciais de ADPKD com uma TFGe de >50 mL/min por 1,73. eu ² . O desfecho secundário investigou o declínio da TFGe e o crescimento do volume renal total. Noventa e sete pacientes com idade entre 18 e 60 anos com DRPAD foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber metformina (1.000 mg duas vezes ao dia) ou placebo durante 24 meses. ^38,39

Os efeitos colaterais comuns incluem sintomas gastrointestinais, como náuseas, perda de apetite, cólicas abdominais e vômitos ocasionais. Um evento adverso raro, mas grave, é a acidose láctica, observada especialmente em pacientes com eliminação renal reduzida devido à baixa TFG. Isto levou a uma recomendação de segurança de que não deve ser prescrito em pacientes com TFGe <30 mL/min por 1,73 m ² ; portanto, a metformina só pode ser usada nos estágios iniciais e intermediários da progressão da doença. Em casos de vômito, diarreia ou outras causas de desidratação, a metformina deve ser temporariamente suspensa (ver TABELA 2 ). ³⁸

O endpoint primário mostrou que a metformina em doses clinicamente relevantes para diabetes tipo 2 (2.000 mg/d) é segura em pacientes nos estágios iniciais da DRPAD (TFGe >60 mL/min por 1,73 m ² ). O endpoint secundário foi inconclusivo com tendências não significativas para inclinação da TFGe, htTKV e htTLV. Pensa-se que, uma vez que apenas um subgrupo (35%) dos pacientes tratados com metformina foi capaz de tolerar a dose máxima prescrita (2.000 mg/d), é possível que um efeito positivo nos volumes renal e hepático possa ter sido perdido. devido à dosagem subótima. Outra possibilidade poderia ser que a coorte de pacientes recrutada tivesse doença muito leve para mostrar um efeito detectável na progressão da doença durante o estudo. ³⁸

A dosagem inicial usual para adultos para diabetes mellitus tipo 2 (liberação imediata) é de 500 mg/d por via oral duas vezes ao dia ou 850 mg/d por via oral uma vez ao dia. A dose de manutenção é de 2.000 mg/dia em doses divididas, com dosagem máxima de 2.550 mg/dia. A dosagem inicial de liberação prolongada (ER) é de 500 mg a 1.000 mg por via oral uma vez ao dia, e a dosagem máxima é de 2.000 mg/dia. ⁴⁰

O custo do comprimido oral de metformina 500 mg é de US$ 10,83 por 30 comprimidos; 850 mg a partir de US$ 11,59 por 30 comprimidos; e 1.000 mg a partir de US$ 11,00 por 30 comprimidos, dependendo da farmácia. (Os preços cotados são para clientes que pagam em dinheiro e não são válidos para planos de seguro. Este guia de preços é baseado no uso do cartão de desconto Drugs.com.) ⁴¹

Se a metformina for aprovada pela FDA no tratamento da DRPAD, será a opção mais acessível do mercado, ajudando a reduzir as barreiras relacionadas com os determinantes sociais da saúde (SDOH), contribuindo para uma melhor equidade, acesso e resultados na saúde. ⁴²

Discussão

ADPKD é uma doença renal crônica (DRC) que leva à diminuição da funcionalidade dos rins. A DRC pode ser rastreada pelo declínio da TFGe em cinco estágios: TFGe normal está acima de 90 mL/min; DRC estágio 1 é dano renal com TFGe de 90 mL/min ou superior; DRC estágio 2 varia de 60 mL/min a 89 mL/min; DRC estágio 3 varia de 30 mL/min a 59 mL/min; DRC estágio 4 varia de 15 mL/min a 29 mL/min; e a DRC em estágio 5 inclui sinais de doença renal grave e insuficiência renal, com uma TFG mostrando menos de 15% de função renal.

Quando a função renal diminui para o estágio 5 da DRC, torna-se DRT. ^43,44 A DRT é definida por uma TFGe inferior a 10 mL/min nos rins que não são mais capazes de equilibrar eletrólitos e ácidos no sangue ou remover resíduos e excesso de água. Para controlar a doença renal terminal, o paciente pode precisar estar em diálise de longo prazo ou necessitar de um transplante renal para manter a vida. ^44,45

A progressão da ADPKD pode ser observada nos estágios da DRC. Os estágios 1 e 2 mostram depuração de creatinina elevada e TFGe com poucos sintomas físicos. Os estágios 3 e 4 apresentam declínio progressivo com mais sintomas, como dor nas costas, inchaço ou inchaço, perda de apetite, hipertensão e inchaço abdominal. O estágio 5 é quando os pacientes começam a desenvolver confusão, anemia, dores de cabeça, coceira, cãibras musculares, falta de ar e alterações na pele de cor cinza ou amarelada (que podem resultar do acúmulo de resíduos e da diminuição da capacidade dos rins de remover toxinas) . ADPKD em estágio 5, também conhecida como DRT, normalmente requer diálise ou transplante renal para apoiar as funções do corpo.

Os medicamentos discutidos podem ter um impacto na redução do declínio da função renal tanto na DRC como na DRPAD, atrasando assim a DRT. Os resultados destes estudos sugerem uma série de terapias potenciais para a DRPAD, mas cada uma tem limitações, como segue:

• O everolimus demonstrou algum benefício na redução do tamanho dos rins, mas não é adequado para utilização a longo prazo devido aos efeitos secundários, tais como lesão renal aguda. ²³

• Tolvaptano , embora seja eficaz em retardar a progressão da doença, reduzindo o aumento no volume renal total e o declínio da função renal em comparação com o placebo, tem alto custo e efeitos adversos (como toxicidade hepática) que limitam seu uso, especialmente a longo prazo. ^6.19

• Florizina resultados positivos em modelos animais são encorajadores, mas são necessárias mais pesquisas para avaliar sua segurança e eficácia em humanos. ³³

• A metformina, que é a primeira linha no tratamento do diabetes mellitus tipo 2, parece ser uma opção custo-efetiva (ver TABELA 3 ).

Os inibidores do SGLT2, como dapagliflozina e empagliflozina, são aprovados pelo FDA para DRC em pacientes com risco de progressão para insuficiência renal; no entanto, atualmente existem evidências limitadas que apoiam a sua eficácia em pacientes com DRPAD. Estudos clínicos demonstraram que estes inibidores são eficazes na redução do declínio da função renal em populações mais amplas com DRC, mas a ADPKD envolve mecanismos patológicos únicos que não são diretamente visados ​​pela inibição do SGLT2, tais como a formação de quistos e o aumento dos rins. Assim, são necessárias pesquisas mais focadas para esclarecer os benefícios potenciais em pacientes com DRPAD. ^46,47

Conclusão

ADPKD é a doença renal hereditária mais comum que afeta todas as raças e etnias em todo o mundo. Não há cura para ADPKD.  O progresso da pesquisa rendeu uma compreensão substancial da patogênese da doença, da existência de eventos secundários, como inflamação intersticial e fibrose, e do impacto do controle da pressão arterial que leva à progressão da doença. Apesar do progresso da investigação na DRPAD, o prognóstico dos pacientes não mudou substancialmente nos últimos 20 anos e as opções de tratamento são limitadas. ^11h48 A qualidade de vida é afetada pelo aumento do cisto, resultando em dor, hemorragia do cisto, infecção do cisto, hipertensão e nefrolitíase. Os cistos hepáticos, que afetam 80% dos indivíduos com DRPAD, também podem afetar a qualidade de vida por meio de complicações do cisto e hepatomegalia. Diagnosticada na terceira ou quarta década de vida, a DRPAD progride para insuficiência renal em meados da sexta ou sétima década de vida em mais da metade dos indivíduos afetados. ^7.12

Além das modificações no estilo de vida (elevada ingestão de água, redução de sódio na dieta, controle de peso) e controle da hipertensão, estudos e ensaios clínicos para encontrar agentes terapêuticos alternativos produziram apenas um agente, o tolvaptano. ² Embora tenha sido provado ser eficaz no abrandamento do declínio renal, a sua tolerabilidade aos efeitos secundários, a potencial lesão hepática e o elevado custo criam barreiras SDOH, especialmente o acesso aos cuidados, a estabilidade financeira e os resultados globais de saúde. Abordar o elevado custo do tolvaptano e melhorar a acessibilidade provavelmente ajudaria a reduzir estas barreiras relacionadas com SDOH, contribuindo para uma melhor equidade, acesso e resultados em saúde para os pacientes com DRPAD. ^{10,12,16,17,19,39,41,48}

As terapias disponíveis para retardar a perda da função renal nesta população de pacientes são limitadas. É necessária investigação contínua para garantir que as opções de tratamento para a DRPAD conferem benefícios a longo prazo e não são apenas seguras e eficazes, mas também amplamente disponíveis e acessíveis. ^4,11,48

REFERÊNCIAS

1. Bergmann,C, Guay-Woodford LM, Harris PC, et al. Doença renal policística. Nat Rev Dis Primers . 2018;4(1):50.
2. Chow LC, Ong ACM. Doença renal policística autossômica dominante. Clin Med (Londres) . 2009;9(3):278-283.
3. Torres VE, Harris PC, Pirson Y. Doença renal policística autossômica dominante . Lanceta. 2007;369(9569):1287-1301.
4. Colbert GB, Elrggal ME, Gaur L, Lerma EV. Atualização e revisão da doença renal policística do adulto. Diga meu . 2020;66(5):100887.
5. Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Jynarque (tolvaptano) da Otsuka aprovado pela FDA dos EUA como o primeiro tratamento para retardar o declínio da função renal em adultos com risco de doença renal policística autossômica dominante (ADPKD) de rápida progressão. 25 de abril de 2018. www.otsuka-us.com/discover/articles-1188. Accessed November 22, 2024.
6. Anderegg MA, Dhayat NA, Sommer G, et al. Qualidade de vida em pacientes com doença renal policística autossômica dominante tratados com tolvaptano. Rim Med . 2020;2(2)162-171.
7. Erickson KF, Chertow GM, Goldhaber-Fiebert JD. Custo-efetividade do tolvaptano na doença renal policística autossômica dominante. Ann Estagiária Médica . 2013;159(6):382-389.
8. Noël N, Rieu P. [Fisiopatologia, epidemiologia, apresentação clínica, diagnóstico e opções de tratamento para doença renal policística autossômica dominante]. [Artigo em francês.] Nefrol Ther . 2015;11(4):213-225.
9. Wüthrich RP, Serra AL, Kistler AD. Doença renal policística autossômica dominante: novas opções de tratamento e como testar sua eficácia. Pressão Sanguínea Renal Res. 2009;32(5):380-387.
10. Bogdanova N, Markoff A, Horst J. Doença renal policística autossômica dominante - aspectos clínicos e genéticos. Pressão Sanguínea Renal Res. 2002;25(5):265-283.
11. Bennett WM. Doença renal policística autossômica dominante: atualização de 2009 para internistas. Coreano J Intern Med.  2009;24(3):165-168.
12. Smith KA, Thompson AM, Barão DA, et al. Abordando a necessidade de desfechos de ensaios clínicos na doença renal policística autossômica dominante: um relatório do Polycystic Kidney Disease Outcomes Consortium (PKDOC). Sou J doença renal . 2019;73(4):533-541.
13. Gross P. Doença renal policística: será tratável? Pol Arch Med Internacional . 2008;118(5):298-301.
14. Parque EY, Woo YM, Parque JH. Doença renal policística e abordagens terapêuticas. Representante do BMB. 2011;44(6):359-368.
15. Haumann S, Müller RU, Liebau MC. Alterações metabólicas na doença renal policística como alvo potencial para tratamento sistêmico. Int J Mol Sci. 2020;21(17):6093.
16. Lentine KL, Xiao H, Machnicki G, et al. Função renal e custos de saúde em pacientes com doença renal policística. Clin J Am Soc Nephrol . 2010;5(8):1471-1479.
17. Cho Y, Sautenet B, Rangan G, et al. Resultados padronizados em nefrologia-doença renal policística (SONG-PKD): protocolo de estudo para estabelecer um conjunto de resultados básicos na doença renal policística. Testes. 2017;18(1):560.
18. Fundação Nacional do Rim. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR). 13 de julho de 2022. www.kidney.org/kidney-topics/estimated-glomerular-filtration-rate-egfr . Acessado em 22 de novembro de 2024.
19. Chebib FT, Perrone RD, Chapman AB, et al. Um guia prático para o tratamento da DRPAD rapidamente progressiva com tolvaptano. J Am Soc Nefrol . 2018;29(10):2458-2470.
20. Li X, Li W, Li Y, et al. A segurança e eficácia do tolvaptano no tratamento de pacientes com doença renal policística autossômica dominante: uma revisão sistemática e meta-análise. Nefrologia (Engl Ed). 2023;43(6):731-741.
21. Novartis. Ficha técnica de comprimidos de Afinitor (everolimus) em tumores neuroendócrinos avançados (TNE). https://novartis.gcs-web.com/static-files/e2770636-62d9-4cf1-90e8-f8e2c8637861 . Acessado em 22 de novembro de 2024.
22. FDA. Everolimo (Afinitor). 26 de fevereiro de 2016. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/everolimus-afinitor. Accessed November 22, 2024.
23. Walz G, Budde K, Mannaa M, et al. Everolimus em pacientes com doença renal policística autossômica dominante. N Engl J Med . 2010;363(9):830-840.
24. Drogas. com. Preços de everolimus, cupons, cartões de copagamento e assistência ao paciente. www.drugs.com/price-guide/everolimus . Acessado em 22 de novembro de 2024.
25. Torres VE, Meijer E, Bae KT, et al. Justificativa e desenho do estudo TEMPO (Eficácia e Segurança do Tolvaptano no Tratamento da Doença Renal Policística Autossômica Dominante e seus Resultados) 3-4. Sou J doença renal. 2011;57(5):692-699.
26. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptano em pacientes com doença renal policística autossômica dominante. N Engl J Med . 2012;367(25):2407-2418.
27. Informações de prescrição de Jynarque (tolvaptano). Rockville, MD: Otsuka América Farmacêutica, Inc.; 2020.
28. Xie X, Cai Q, Guo XY, et al. Eficácia do tolvaptano no tratamento de pacientes com doença renal policística autossômica dominante: uma meta-análise. Tela de alto rendimento Comb Chem. 2020;23(1):6-16.
29. Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Programa Jynarque REMS. https://jynarquerems.com/#Main . Acessado em 22 de novembro de 2024.
30. Drogas. com. Preços, cupons, cartões de copagamento e assistência ao paciente do tolvaptano. www.drugs.com/price-guide/tolvaptan Acessado em 22 de novembro de 2024.
31. Chebib FT, Perrone RD, Chapman AB, et al. Um guia prático para o tratamento da DRPAD rapidamente progressiva com tolvaptano.   J Am Soc Nefrol . 2018;29(10):2458-2470.
32. Ehrenkranz JR, Lewis NG, Kahn CR, Roth J. Phlorizin: uma revisão. Diabetes Metab Res Rev. . 2005;21(1):31-38.
33. Wang X, Zhang S, Liu Y, et al. O direcionamento de cotransportadores de sódio-glicose com florizina inibe a progressão da doença renal policística em ratos Han:SPRD. Rim Int . 2013;84(5):962-968.
34. Gattone VH 2º, Wang X, Harris PC, Torres VE. Inibição do desenvolvimento e progressão da doença cística renal por um antagonista do receptor V2 da vasopressina . Noite com . 2003;9(10):1323-1326.
35. Wyatt CM, Le Meur Y. REPRISE: tolvaptano na doença renal policística avançada.  Rim Int . 2018;93(2):292-295.
36. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptano na doença renal policística autossômica dominante em estágio avançado. N Engl J Med . 2017;377(20):1930-1942.
|37. Drugs. com. Metformina. www.drugs.com/metformin.html . Acessado em 22 de novembro de 2024.
38. Ong ACM, Gansevoort RT. TAMEing ADPKD com metformina: seguro e eficaz? Rim Int. 2021;100(3):513-515.
39. Perrone RD, Abebe KZ, Watnick TJ, et al. Resultados primários do ensaio randomizado de administração de metformina na doença renal policística (TAME PKD). Rim Int . 2021;100(3):684-696.
40. Drogas. com. Metformina: Dosagem para diabetes tipo 2. Drugs. com. www.drugs.com/dosage/metformin.html . Acessado em 22 de novembro de 2024.
41. Drogas. com. Preços de metformina, cupons, cartões de copagamento e assistência ao paciente. https://www.drugs.com/price-guide/metformin. Accessed November 22, 2024.
42. CDC. Determinantes sociais da saúde (DSOH). www.cdc.gov/socialdeterminants/about.html . Acessado em 22 de novembro de 2024.
43. Fundação PKD. Quais são os estágios do ADPKD? https://pkdcure.org/what-is-adpkd/what-are-the-stages-of-adpkd/ . Acessado em 22 de novembro de 2024.
44. Fundação Nacional do Rim. Taxa de filtração glomerular (TFG). www.kidney.org/glomerular-filtration-rate-gfr . Acessado em 22 de novembro de 2024.
45. CMS.gov. Doença renal terminal (DRT). https://www.cms.gov/Medicare/Coordination-of-Benefits-and-Recovery/Coordination-of-Benefits-and-Recovery-Overview/End-Stage-Renal-Disease-ESRD/ESRD Acessado em 22 de novembro de 2024.
46. ​​FDA. FDA aprova tratamento para doença renal crônica. 30 de abril de 2021. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-treatment-chronic-kidney-disease .  Acessado em 22 de novembro de 2024.
47. Afsar B, Afsar RE, Demiray A, et al. Inibição do cotransportador sódio-glicose na doença renal policística: fato ou ficção. Clin Rim J. 2022;15(7):1275-1283.
48. Brosnahan GM, Wang W, Gitomer B, et al. Terapia com metformina na doença renal policística autossômica dominante: um estudo de viabilidade. Sou J doença renal . 2022;79(4):518-526.

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