Avanços no tratamento de miastenia gravis

  RESUMO: Miastenia gravis (MG) é um distúrbio autoimune raro que afeta a junção neuromuscular. O subdiagnóstico e o aumento da incidência global de MG requerem entendimento, diagnóstico e gerenciamento aprimorados. Existem muitas opções de tratamento disponíveis, incluindo os recentes medicamentos aprovados pela FDA Rozanolixizumab e Zilucoplan. Os farmacêuticos desempenham um papel central nos cuidados com a MG, garantindo administração e aconselhamento precisas de medicamentos. As recentes aprovações da FDA oferecem esperança de melhores resultados, enfatizando a importância da pesquisa em andamento e do envolvimento farmacêutico no gerenciamento de MG.

Miastenia gravis (MG) é um distúrbio autoimune crônico raro que afeta a junção neuromuscular, a conexão sináptica entre uma extremidade do nervo motor e um músculo esquelético, levando à fraqueza e fadiga muscular. ¹ Nos Estados Unidos, existem aproximadamente 36.000 a 60.000 casos relatados. No entanto, o distúrbio permanece subdiagnosticado, indicando uma prevalência potencialmente maior. ² Mulheres com menos de 40 anos e homens com mais de 60 anos estão mais predispostos ao diagnóstico. Embora a MG seja geralmente tratável, ele carrega o potencial de morbimortalidade significativa. ³ Embora raro, a incidência global de MG aumentou nas últimas 7 décadas. ⁴ A crescente prevalência enfatiza a necessidade de uma compreensão abrangente da MG e a importância de promover nosso conhecimento em seu diagnóstico e gerenciamento.

Fisiopatologia

Mg é caracterizado por um ataque autoimune mediado por anticorpos aos receptores de acetilcolina do corpo, interrompendo a transmissão de sinais nervosos para os músculos. Os autoanticorpos associados a Mg são dos subtipos IgG1 e IgG3 e se ligam ao receptor nicotínico da acetilcolina (N-ACH) na membrana pós-sináptica dos músculos esqueléticos. Essa ligação desencadeia a formação do complexo de ataque de membrana (MAC), levando à degradação dos receptores. Além disso, os anticorpos IgG1 e IgG3 podem dificultar a ligação da acetilcolina ao seu receptor ou facilitar a endocitose do receptor N-ACH ligado ao anticorpo. ⁵

Esses processos contribuem coletivamente para a debilidade muscular e a dificuldade em sustentar as contrações musculares. MG apresenta como fraqueza muscular específica e ptose ou diplópia. ⁶ Outros sintomas incluem fraqueza muscular orofaríngea; dificuldade em mastigar, engolir e conversar; mudanças nas expressões faciais; dispnéia; e disartria. ^6.7 Essa condição pode afetar indivíduos de qualquer idade, impactando homens e mulheres em vários grupos raciais e étnicos. Fatores de risco dignos de nota incluem mulheres de 20 a 30 anos, homens de 60 a 70 anos e indivíduos que possuem certos marcadores genéticos, como SKIP-B8 e HLA-DR3 . ⁸

Diagnóstico

Os prestadores de serviços de saúde podem realizar vários testes para confirmar um diagnóstico de MG, começando com um exame físico e neurológico abrangente. Este exame avalia a força e o tom musculares, a coordenação, o senso de toque e as deficiências dos movimentos oculares. O teste Edrophonium, ou Tensilon, foi usado anteriormente como um método de diagnóstico para avaliar a fraqueza muscular ocular. As injeções de cloreto de edrofônio aumentam temporariamente os níveis de acetilcolina na junção neuromuscular, bloqueando sua quebra, oferecendo alívio da fraqueza ocular. Se um aumento na força muscular for observado durante este teste, pode sugerir um diagnóstico de Mg. ⁹ Este teste não é mais usado nos EUA devido à baixa sensibilidade e especificidade.

O exame de sangue sérico desempenha um papel vital no processo de diagnóstico, identificando níveis elevados de anticorpos receptores de acetilcolina e detectando anticorpos anti-Musk; No entanto, alguns indivíduos não carregam nenhum desses anticorpos, também conhecidos como miastenia soronegativos. Estudos de condução nervosa, incluindo estimulação nervosa repetitiva, avaliam a fadiga muscular enquanto um eletromiograma mede a atividade elétrica de um músculo, ajudando na detecção da transmissão prejudicada do nervo para o muscular. Além disso, a imagem diagnóstica do tórax usando tomografia computadorizada ou ressonância magnética pode identificar a presença de timoma. O teste de função pulmonar ajudará na avaliação da força respiratória em Mg. O diagnóstico é frequentemente desafiador, dada a semelhança da fraqueza muscular como sintoma em vários distúrbios, potencialmente levando à supervisão ou atraso no diagnóstico de MG. ⁷

Tratamentos de mishotenia gravis

Atualmente, não há cura conhecida para MG. A maioria das pessoas pode esperar uma expectativa de vida normal, e os tratamentos disponíveis geralmente lhes permitem manter uma alta qualidade de vida. As opções terapêuticas incluem timectomia, plasmaférese, imunoglobulina intravenosa e agentes farmacológicos (Tabela 1) . As classes de medicamentos utilizadas no tratamento de Mg incluem inibidores da acetilcolinesterase, imunossupressores e anticorpos monoclonais. ⁷ Os inibidores da acetilcolinesterase funcionam inibindo a ação da acetilcolinesterase, uma enzima responsável por quebrar o neurotransmissor acetilcolina. A acetilcolina é responsável por mediar a contração muscular. Ao impedir sua quebra, esses agentes aumentam a quantidade de acetilcolina disponível para contração muscular, o que leva a uma melhor força muscular. ¹⁰

Os medicamentos imunossupressores atuam reduzindo a resposta do sistema imunológico, impedindo ataques imunes, inibindo a ativação celular e a produção de citocinas na junção neuromuscular, limitando finalmente a fadiga muscular. ^11,12 Por fim, os anticorpos monoclonais têm como alvo o mecanismo efetor de inibição do complemento e redução dos níveis de anticorpos pela inibição do FCRN. Os anticorpos direcionados contra o CD20 e as vias de sinalização que suportam a atividade de linfócitos são utilizados para reduzir a produção de autoanticorpos. ¹³

Tratamentos farmacológicos emergentes para MG  

Rozanolixizumab (Rystiggo): O recém-aprovado o Rozanolixizumab (junho de 2023) é indicado para o tratamento de Mg generalizado (GMG) em pacientes adultos positivos para anticorpos antiacetilcolina (ACHR) ou anti-tirosina quinase de tirosina (musk) específicos para antimuscle. O rozanolixizumab é um anticorpo monoclonal IgG4 humanizado que se liga ao receptor FC neonatal (FCRN), levando a uma redução na IgG circulante. Sua alta afinidade com o FCRN impede a ligação dos autoanticorpos AChR e Musk ao FCRN, facilitando a remoção desses autoanticorpos do corpo. Como resultado, esses autoanticorpos perdem sua capacidade de interromper a sinalização neuromuscular, reduzindo assim a ocorrência da fraqueza muscular. Esse mecanismo restaura a sinalização na junção neuromuscular. ¹⁴

O Rozanolixizumab está disponível como um frasco de dose única de 280 mg/2 ml (140 mg/ml) para uma injeção subcutânea uma vez por semana por 6 semanas com base na dosagem baseada em peso. Outros frascos de dose única disponíveis incluem os pontos fortes 420 mg/3 ml (140 mg/ml), 560 mg ^/ 4 ml (140 mg/ml) e 840 mg/6 ml ( Tabela 2 ) . Os eventos adversos mais comuns associados ao rozanolixizumab são dor de cabeça, infecções, diarréia, pirexia, reações de hipersensibilidade e náusea. Os avisos incluem infecções graves, meningite asséptica e reações de hipersensibilidade como angioedema e erupção cutânea. ¹⁵

A segurança e a eficácia do rozanolixizumab em pacientes com GMG foram avaliadas no ensaio clínico de Mycaring. Este estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, foi realizado em 81 centros ambulatoriais e hospitais em toda a Ásia, Europa e América do Norte, envolvendo um tamanho de amostra de 200. Pacientes elegíveis com idades entre 18 anos ou mais com ACHR ou Musk Autoanticorpo-GMG positivo, uma pontuação de Miastenia gravis da pontuação diária de vida (MG-ADL) de pelo menos três sintomas não oculares, e uma pontuação quantitativa de Mg de pelo menos 11 foram inscritos. Os pacientes foram designados aleatoriamente para receber infusões subcutâneas uma vez por semana durante 6 semanas de rozanolixizumab 7 mg/kg (n = 66), rozanolixizumab 10 mg/kg (n = 67) ou placebo (n = 67). A randomização foi estratificada pelo status ACHR e Musk Autoanticorpos.

O endpoint de eficácia primária foi uma alteração da linha de base para o dia 43 na pontuação de MG-ADL. Eventos adversos emergentes do tratamento (TEAES) foram avaliados em todos os pacientes designados aleatoriamente que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo. Os TEAEs foram experimentados por 81% dos pacientes tratados com rozanolixizumab 7 mg/kg, 83% tratados com rozanolixizumab 10 mg/kg e 67% tratados com placebo. Os chá mais frequentes foram dor de cabeça, diarréia e pirexia. TEAES graves foram relatados em 8% de pacientes no grupo Rozanolixizumab 7 mg/kg, 10% no grupo Rozanolixizumab 10 mg/kg e 9% no grupo placebo, sem mortes relatadas. ¹⁶

Os achados do estudo indicam que o rozanolixizumab demonstrou resultados de eficácia consistente e clinicamente significativa em pacientes com GMG, e ambas as doses foram geralmente bem toleradas. Melhorias estatisticamente significativas em relação ao placebo foram observadas nos três domínios pré -especificados: fatigabilidade da fraqueza muscular, fadiga física e fraqueza muscular bulbar. Além disso, a resposta ao rozanolixizumab foi rápida, com melhorias em comparação com o placebo observado no início do dia 8, a primeira vez que a eficácia foi avaliada. A velocidade de início parecia comparável aos tratamentos MG aprovados, como Efgartigimod, Eculizumab e Ravulizumab. Para estabelecer segurança e eficácia a longo prazo do Rozanolixizumab, serão necessários futuros estudos de extensão e uso do mundo real. ¹⁶

Zilucoplan (Zilbrysq ) : Em outubro de 2023, o FDA concedeu aprovação à Zilucoplan, um inibidor de complemento projetado para o tratamento de GMG em pacientes adultos com positividade do anticorpo ACHR. A Zilucoplan trabalha ligando -se à proteína do complemento C5, impedindo sua clivagem em C5a e C5b. Essa inibição impede a formação do complexo de complemento terminal, C5B-9, e presume-se reduzir sua deposição na junção neuromuscular. O mecanismo exato para os efeitos terapêuticos deste medicamento em MG permanece desconhecido. O zilucoplan é fornecido em seringas pré-enchidas em dose única com concentrações de 16,6 mg/0,416 ml, 23 mg/0,574 ml ou 32,4 mg/0,81 ml, destinadas à administração subcutânea de acordo com o peso corporal ( Tabela 3 ). Os efeitos adversos mais frequentemente observados em indivíduos com GMG foram reações no local da injeção, infecções do trato respiratório superior e diarréia. ¹⁷ Este medicamento é contra -indicado em não resolvido Neisseria meningitidi s infecções. Os avisos listados para o zilucoplano incluem aumento do risco de infecções bacterianas, infecções meningocócicas graves e pancreatite ou outras doenças pancreáticas. O aviso em caixa destaca o risco de infecções meningocócicas com risco de vida, exigindo que os pacientes recebam uma vacinação meningocócica completa ou atualizada pelo menos 2 semanas antes do início deste medicamento. Devido a esse aviso, o Zilucoplan está disponível apenas por meio de um REMS chamado ZILBRISQ REMS.

O estudo RISE, um estudo de Fase III randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, realizado em 75 locais na Europa, Japão e América do Norte, avaliou a eficácia e a segurança do zilucoplan em pacientes com GMG positivo para AChR. Os pacientes inscritos tinham entre 18 e 74 anos, com pontuação GMG positiva para AChR de pelo menos 6 e uma pontuação quantitativa de Mg de pelo menos 12 pacientes também precisava receber uma vacina por meningococos quadrivalentes ou sorotipo B, ou ambos, pelo menos 14 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo. A randomização foi estratificada pela pontuação basal de MG-ADL, pontuação QMG e região geográfica.

Durante o período de 12 semanas, os pacientes que receberam zilucoplan (0,3 mg/kg uma vez ao dia) mostraram uma redução maior no escore Mg-ADL em comparação com o grupo placebo. O endpoint de eficácia primária foi a mudança da linha de base para a semana 12 na pontuação de MG-ADL na população de intenção modificada de tratar. O Zilucoplan demonstrou melhorias rápidas e clinicamente significativas nos resultados específicos de MG, com um perfil de segurança favorável e tolerabilidade. Eventos adversos emergentes do tratamento ocorreram em 66 (77%) pacientes no grupo de zilucoplan e em 62 (70%) pacientes no grupo placebo, com o mais comum sendo hematomas no local de injeção. Outros eventos adversos relatados com mais frequência incluem dor de cabeça, diarréia e agravamento de MG. A incidência de eventos adversos graves foi semelhante entre os grupos.

Os achados demonstraram que o zilucoplano era eficaz em pacientes com um perfil de efeito colateral favorável. Para os pontos de extremidade relatados pelo paciente e relatados pelo clínico avaliados, o Zilucoplan mostrou um rápido início de efeito em comparação com o placebo, com diferenças entre os grupos observados na primeira avaliação pós-linha de linha e continuou a aumentar até a semana 4 e foi sustentada até a semana 12. O estudo sugere que o zilucoplan pode ser uma opção de tratamento promissora para uma ampla população de pacientes com GMG positivo para AChR, com avaliação contínua de sua segurança e eficácia a longo prazo em um estudo de extensão aberta. ¹⁸

O papel do farmacêutico

Entre os vários distúrbios neuromusculares, MG é uma condição autoimune rara. Os farmacêuticos têm um papel central nos cuidados abrangentes de indivíduos diagnosticados com MG. Reconhecer os sinais e sintomas de MG é uma habilidade fundamental para os farmacêuticos. Os farmacêuticos são fundamentais para garantir a administração precisa da dosagem de medicamentos e a adesão aos cronogramas de tratamento, além de ajudar os pacientes a monitorar quaisquer sinais ou sintomas relacionados à medicação. Os farmacêuticos também podem oferecer aconselhamento valioso aos pacientes e defender práticas que aumentam o gerenciamento eficaz das condições. Fornecer orientação aos pacientes sobre a importância de aderir aos regimes de medicação é essencial para otimizar os resultados do tratamento.

Conclusão

Apesar de sua rara ocorrência, a crescente prevalência global de MG destaca a necessidade de pesquisa contínua e compreensão dos aspectos diagnósticos e terapêuticos da MG. A aprovação da FDA de dois novos medicamentos, Rozanolixizumab e Zilucoplan, com seus mecanismos de ação únicos, demonstram eficácia promissora em ensaios clínicos, oferecendo esperança de melhores resultados em pacientes com MG. Os farmacêuticos são atores -chave nessa condição rara, reconhecendo os sinais e sintomas da MG, garantindo administração precisa de medicamentos e facilitando a adesão ao paciente. 

Referências

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