Distúrbios neurológicos graves induzidos por drogas
farmácia americana
. 2023;48(1):HS11-HS16.
Os distúrbios neurológicos induzidos por drogas podem surgir de efeitos não intencionais (iatrogênicos) ou inesperados no sistema nervoso central (SNC). Muitas vezes, o mecanismo de toxicidade é uma extensão da farmacologia da droga. Esses distúrbios abrangem uma ampla variedade de condições; os considerados graves requerem internação em UTI. A diferenciação entre os sintomas e a identificação do agente causador são essenciais para o manejo. Este artigo focará a discussão na síndrome da serotonina (SS), síndrome neuromuscular maligna (SNM), hipertermia maligna (HM), síndrome da encefalopatia reversível posterior (PRES) e convulsões - todas consideradas graves.
Síndrome da Serotonina
A SS é uma intoxicação grave induzida por drogas que causa hiperatividade intrassináptica central e periférica da serotonina, resultando em sintomas autonômicos, comportamentais e neuromusculares (ver TABELA 1 ). 1-3 As células enterocromafins no intestino produzem a maior parte da serotonina circulante do corpo, que estimula a vasoconstrição, a motilidade gastrointestinal e a agregação plaquetária. 1 No SNC, a serotonina atua como um neurotransmissor excitatório que ajuda a modular o afeto, o tônus motor, a agressividade e a termorregulação, entre várias outras funções. 1,3,4 A incidência é difícil de determinar devido à subnotificação e erros de diagnóstico. Um estudo descobriu que a incidência de SS foi inferior a 0,1% em pacientes com seguro comercial usando agentes serotoninérgicos em 2013, tornando-a uma ocorrência rara. 5
A iniciação, aumento ou adição de agentes serotoninérgicos aumenta a probabilidade de desenvolver SS. Em uma revisão sistemática de 56 casos fatais de SS, dois agentes serotoninérgicos concomitantes foram a causa de 50% das mortes de pacientes, seguidos por três ou mais agentes serotoninérgicos concomitantes (34%). 6 No entanto, tomar um único agente serotoninérgico foi responsável por 16% das mortes. 6 Agentes que inibem a recaptação da serotonina incluem inibidores seletivos da recaptação da serotonina (por exemplo, fluoxetina, citalopram), inibidores da recaptação da serotonina e norepinefrina (por exemplo, venlafaxina, duloxetina), analgésicos opioides (por exemplo, fentanil, meperidina), moduladores da serotonina (por exemplo, trazodona, nefazodona) , antidepressivos tricíclicos (por exemplo, amitriptilina, nortriptilina), antidepressivos tetracíclicos (por exemplo, amoxapina), antagonistas do receptor 5-HT3 (por exemplo, ondansetron, granisetron), erva de São João, cocaína, dietilamida do ácido lisérgico (também conhecido como LSD) e 3,4-metil-enodioxi-metanfetamina (também conhecido como MDMA). 3,4,6,7 Agentes que agonizam os receptores de serotonina incluem antiepilépticos (por exemplo, ácido valpróico, carbamazepina), buspirona, derivados alcaloides do ergot (por exemplo, metilergonovina, ergotamina) e lítio. 3,4,6,7 Agentes que aumentam a liberação de serotonina incluem anfetaminas e derivados de anfetaminas (por exemplo, catinona, fentermina), dextrometorfano, agonistas da dopamina (por exemplo, ropinirole, rotigotina), etanol, mirtazapina e feniletilamina. 3,4,6,7
A avaliação da instabilidade autonômica, alterações do estado mental e hiperatividade neuromuscular permite o diagnóstico diferencial da SS. 1,3,4 Os sintomas podem variar de leves (isto é, ansiedade, diaforese, hiperreflexia, mioclonia ou tremor) a graves (isto é, coma, insuficiência respiratória, rigidez, hipertermia grave [³104°F/40°C] ou convulsões tônico-clônicas). 1,3,4 Devido à falta de testes diagnósticos confirmativos, o diagnóstico é feito por meio da exclusão de outros estados de doença e do uso dos Critérios de Toxicidade de Serotonina de Hunter. 1 Esses critérios incluem o uso de um agente serotoninérgico juntamente com clônus observado/induzível e/ou agitação e hiperreflexia. 1,3,4 O início dos sintomas pode ocorrer dentro de minutos a horas após a ingestão de um agente serotoninérgico em pacientes virgens de tratamento ou após um aumento da dose. 1,3,4
O tratamento de primeira linha é a cessação do agente causador, seguido de cuidados de suporte direcionados à agitação, hipertermia e instabilidade autonômica. 1 As opções de tratamento não farmacológico incluem medidas de resfriamento, oxigênio, fluidos IV e monitoramento cardíaco contínuo. Em pacientes com agitação grave, benzodiazepínicos (por exemplo, uma dose inicial de diazepam 10 mg a 20 mg IV, repetidos a cada 5-10 minutos até sedação terapêutica) devem ser considerados. 3,4,8 Se os sintomas graves continuarem, um antagonista do receptor de serotonina (5HT-2A) (por exemplo, uma dose inicial de ciproheptadina 12 mg oral, depois 2 mg oral a cada 2 horas se os sintomas persistirem [dose diária máxima de 32 mg]) pode ser utilizado. 3,4,8 Se o paciente tiver hipotensão induzida por inibidores da monoamina oxidase, são sugeridos simpatomiméticos de ação direta. 4 Se a hipertensão e a taquicardia do paciente forem graves, devem ser usados agentes cardiovasculares de ação rápida. 3,4,8 Agentes não despolarizantes podem ser usados em pacientes com hipertermia grave, e terapia intralipídica IV pode ser usada em instabilidade hemodinâmica que não responde a outros tratamentos. 3,4,8
Existem vários medicamentos que devem ser evitados ao tratar um paciente com SS. Antipiréticos, como anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), provavelmente não trazem benefícios porque a hipertermia decorre de contrações musculares e espasmos, não de uma resposta imunológica. Dantrolene provou ser ineficaz no alívio de clônus e espasmos. 3,4,8 O propranolol potencialmente causa taquicardia e piora da hipotensão. 3,4,8 A bromocriptina pode compor a atividade serotoninérgica do SS porque também é um agente serotoninérgico. A succinilcolina apresenta risco de induzir hipercalemia e arritmias. 3,4,8
Síndrome maligna neuroléptica
A SNM é uma reação adversa grave a medicamentos comumente associada ao uso de medicamentos antidopaminérgicos (ver MESA 2 ). É comumente observada com o uso de antipsicóticos e tem sido associada a medicamentos que antagonizam a dopamina-2 (D2) nas vias nigroestriatal, hipotalâmica e mesolímbica/cortical ou retirada de agonistas da dopamina, como a levodopa. 5 A patogênese da SNM é desconhecida. Existem várias teorias propostas: bloqueio excessivo de dopamina nos receptores D2, polimorfismo genético no receptor D2, hiperatividade simpatoadrenal e predisposição das fibras musculoesqueléticas. A incidência relatada de SNM é desconhecida, mas é estimada em 0,03% com antipsicóticos de segunda geração e associada a uma mortalidade de 5,6%. 5
O tempo médio para o início é na primeira semana após o início de um novo medicamento. 6 Os sintomas comuns de SNM incluem rigidez muscular em “tubo de chumbo”, hipertermia, estado mental alterado e instabilidade autonômica, com elevação da creatina quinase. 5 Outros sintomas latentes podem incluir disfagia e sialorréia (mais proeminente se causada por clozapina). 5
o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais , Quinta Edição (DSM-5), os critérios para SNM são hipertermia (temperatura oral >100,4˚F/38,0˚C em pelo menos duas ocasiões) e rigidez muscular generalizada, ou dois ou mais níveis elevados de creatinina fosfoquinase, alterações no estado mental , taquicardia, diaforese, elevação ou flutuação da pressão arterial, incontinência urinária, palidez ou taquipnéia. 7 Condições em que a rigidez muscular e/ou hipertermia são proeminentes, como infecções do SNC, intoxicação por lítio, choque térmico, catatonia letal, síndrome anticolinérgica central e hipertermia maligna devem ser descartadas no diagnóstico diferencial. 7
O tratamento é baseado na gravidade que é classificada pelos Estágios de Woodbury (consulte TABELA 3 ). Para todas as fases, é aconselhável fornecer cuidados de suporte e reduzir ou descontinuar todos os agentes agressores suspeitos. 5 Para pacientes com estágios IV-V, o tratamento inclui a adição de fluidos IV e medidas de resfriamento. A bromocriptina é usada nos estágios IV e V e atua como um agonista nos receptores D2 para reverter qualquer bloqueio excessivo de dopamina. Dantrolene é usado para o tratamento do estágio V para pacientes com hipertermia. Atua atuando no músculo esquelético, causando relaxamento por interferência na liberação de íons de cálcio. 5
Hipertermia maligna
A HM é uma condição muscular esquelética genética rara, induzida por drogas, ocorrendo com mais frequência na sala de cirurgia. Estima-se que ocorra entre 1:10.000 e 1:150.000 anestésicos gerais. A maior proporção de casos ocorre em homens em comparação com mulheres e em pacientes pediátricos. As taxas de mortalidade para HM são de aproximadamente 4%. 8
A HM é uma característica hereditária e está intimamente ligada a certas variantes genéticas. O status de alto risco pode ser confirmado se o teste genético estiver disponível e as variantes genéticas patogênicas para HM forem identificadas. 8 Os agentes desencadeantes incluem todos os agentes anestésicos inalatórios halogenados (por exemplo, isoflurano, sevoflurano, desflurano) e o bloqueador neuromuscular despolarizante succinilcolina. 9
A apresentação inicial resulta do aumento da atividade metabólica nas células musculares esqueléticas como compensação pelo aumento do cálcio liberado pelos agentes desencadeantes. Isso leva a um aumento no consumo de oxigênio e na produção de dióxido de carbono. As características diagnósticas clássicas da HM incluem um aumento inexplicável e inesperado do dióxido de carbono expirado, da frequência cardíaca e da temperatura corporal. 8 O início pode ocorrer tão rapidamente quanto 10 minutos após a exposição aos agentes desencadeantes ou ser retardado por várias horas. A rigidez muscular generalizada é tipicamente uma indicação de que a HM provavelmente será irreversível. Complicações adicionais incluem acidose respiratória, hipercalemia, arritmias, mioglobinúria, coagulação intravascular disseminada e síndrome compartimental. 8
O manejo inclui a reversão imediata da reação e o tratamento dos sintomas associados (ver TABELA 4 ). Continue até a estabilidade metabólica por 24 horas, temperatura central <100,4°F/38°C, creatina quinase continua a diminuir, nenhuma evidência de mioglobinúria contínua e rigidez muscular diminuiu. 10 Existem menos evidências para antipiréticos, como paracetamol ou AINEs, pois a hipertermia está associada à produção excessiva de calor pelo músculo esquelético, portanto, há uma falta de benefício teórico. 10 Dantroleno e hiperventilação devem ser a prioridade do tratamento e, se implementados rapidamente, podem prevenir o desenvolvimento de hipertermia com risco de vida.
Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível
A PRES é uma condição neurológica grave comumente observada em adultos jovens ou de meia-idade, com maior incidência em mulheres. onze A mortalidade é estimada em 3% a 6% dos casos se não tratada adequadamente. A maioria dos pacientes pode fazer uma recuperação completa. 12
As causas comuns de PRES incluem hipertensão, insuficiência renal, eclâmpsia, sepse, distúrbios autoimunes e exposição a vários medicamentos (ver TABELA 5 ). onze Acredita-se que o desenvolvimento da PRES seja devido a uma combinação de autorregulação cerebrovascular desordenada, quebra da barreira hematoencefálica levando a extravasamento de plasma e liberação de citocinas que aumentam a permeabilidade vascular levando a edema vasogênico intersticial. 12
Os sintomas associados à PRES são encefalopatia, convulsões, dores de cabeça e sintomas visuais. onze PRES é um diagnóstico radiológico clínico que deve ser feito na apresentação de sintomas e fatores de risco e apoiado por imagem (TC e RM). O achado característico na RM é hiperdensidade bilateral, tipicamente nas regiões parieto-occipitais, indicando edema vasogênico. onze
O manejo da PRES inclui cuidados de suporte e remoção ou reversão da causa suspeita. O tratamento de suporte inclui a correção de quaisquer anormalidades eletrolíticas, fornecimento de fluidoterapia e redução gradual da hipertensão aguda com uma meta de 20% a 25% nas primeiras horas. onze As farmacoterapias potenciais estão listadas em TABELA 6 .
convulsões
Convulsões induzidas por drogas (DIS) podem ocorrer após terapia aguda ou crônica ou retirada abrupta de muitos medicamentos, incluindo agentes do SNC, antibacterianos, antivirais, agentes cardiovasculares, imunossupressores e AINEs, bem como toxinas e venenos. 13-16 Embora o DIS possa ser autolimitado, a atividade convulsiva prolongada pode causar hipóxia, hipotensão, aspiração pulmonar, hipertermia, rabdomiólise e acidose metabólica. 14 A incidência de DIS é estimada em 6% das convulsões de início recente e até 9% dos pacientes com estado de mal epiléptico. 14
O mecanismo pelo qual as drogas induzem convulsões varia (ver TABELA 7 ). A atividade eletroencefalográfica alterada pode resultar de descargas neuronais anormais de excitatórios (i.e., glutamato, N -metil-d-aspartato) ou inibidores (ou seja, ácido gama aminobutírico, glicina) neurotransmissores. A redução das vias inibitórias ou a diminuição das vias excitatórias induz convulsões. 13.14 Outros neurotransmissores conhecidos por desempenhar um papel nas convulsões incluem norepinefrina, dopamina, serotonina, acetilcolina, histamina e adenosina. 14 Além disso, as convulsões podem resultar de anormalidades da perfusão sanguínea e oxigenação do SNC, bem como distúrbios metabólicos (por exemplo, hipomagnesemia, hiponatremia, hipoglicemia). 14
O tratamento inicial envolve a estabilização da pressão arterial e da frequência cardíaca do paciente, fornecendo oxigenação adequada e corrigindo quaisquer desequilíbrios metabólicos. 14.17 A terapia anticonvulsivante inicial inclui benzodiazepínicos IV. Lorazepam 4 mg a cada 4 a 5 minutos é o preferido; no entanto, 5 mg de midazolam IM pode ser usado se o acesso IV não estiver disponível. Para convulsões induzidas por isoniazida, a piridoxina deve ser adicionada, dosando grama por grama com base na quantidade de isoniazida ou 25 mg/kg IV com um máximo de 5 g.
Conclusão
A neurotoxicidade das drogas pode ser grave e, se não for tratada adequadamente, pode levar a resultados fatais. É fundamental ser capaz de identificar sinais e sintomas associados a cada toxicidade diferente para que o tratamento adequado possa ser implementado. Na maioria das toxicidades induzidas por drogas, a primeira abordagem será a remoção do agente causador e o fornecimento de cuidados de suporte. Os farmacêuticos desempenham um papel fundamental na identificação de toxicidades induzidas por medicamentos e no conhecimento das várias estratégias de tratamento.
REFERÊNCIAS
1. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, Bonavia A. A síndrome da serotonina: dos mecanismos moleculares à prática clínica. Int J Mol Sci . 2019;20(9):2288. 2. Prakash S, Rathore C, Rana K, Patel H. Drogas antiepilépticas e síndrome da serotonina - uma revisão sistemática de séries de casos e relatos de casos. Convulsão . 2021;91:117-131.
3. Prakash S, Rathore C, Rana K, Prakash A. Síndrome fatal da serotonina: uma revisão sistemática de 56 casos na literatura. Clin Toxicol (Phila) . 2021;59(2):89-100. 4. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, Houchens NW. Síndrome da serotonina: prevenindo, reconhecendo e tratando. Cleve Clin J Med . 2016;83(11):810-817.
5. Pileggi DJ, Cook AM. Síndrome maligna neuroléptica. Ana Farmacêutica . 2016;50(11):973-981. 6. Distúrbios do movimento induzidos por medicamentos e outros efeitos adversos dos medicamentos. No: Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais . Biblioteca DSM. Publicação da Associação Americana de Psiquiatria; 2022. https://dsm-psychiatryonline-org.dml.regis.edu/doi/10.1176/appi.books.9780890425787.Medication_Induced_Movement_Disorders.
7. Tse L, Barr AM, Scarapicchia V, Vila-Rodriguez F. Síndrome neuroléptica maligna: uma revisão de uma perspectiva clinicamente orientada. Curr Neuropharmacol . 2015;13(3):395-406. 8. Hopkins PM, Girard T, Dalay S, et al. Hipertermia maligna 2020: diretriz da Associação de Anestesistas. Anestesia . 2021;76(5):655-664.
9. Kim KSM, Kriss RS, Tautz TJ. Hipertermia maligna: uma revisão clínica. Adv Anesth . 2019;37:35-51. 10. Litman RS, Smith VI, Larach MG, et al. Declaração de consenso da Associação de Hipertermia Maligna dos Estados Unidos sobre questões clínicas não resolvidas sobre o manejo de pacientes com hipertermia maligna. Anestesia Analógica . 2019;128(4):652-659.
11. Triplett JD, Kutlubaev MA, Kermode AG, Hardy T. Síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES): diagnóstico e tratamento. Pract Neurol . 2022;22(3):183-189. 12. Gewirtz AN, Gao V, Parauda SC, Robbins MS. Síndrome de encefalopatia posterior reversível. Curr Pain Dor de cabeça Representante . 2021;25(3):19.
13. Larson EA, Accardi MV, Zhong Y, et al. Convulsões induzidas por drogas: considerações sobre os mecanismos moleculares subjacentes. Int J Toxicol . 2021;40(5):403-412. 14. Chen HY, Albertson TE, Olson KR. Tratamento de convulsões induzidas por drogas. Br J Clin Pharmacol . 2016;81(3):412-419.
15. Wanleenuwat P, Suntharampillai N, Iwanowski P. Crises epilépticas induzidas por antibióticos: mecanismos de ação e considerações clínicas. Convulsão . 2020;81:167-174. 16. FC do galo. Estado de mal epiléptico induzido por drogas. Comportamento da Epilepsia . 2015;49:76-82.
17. Skolnik A, Monas J. O paciente de toxicologia em colapso. Emerg Med Clin North Am . 2020;38(4):841-856. 18. Oruch R, Pryme IF, Engelsen BA, Lund A. Síndrome neuroléptica maligna: uma emergência neurológica facilmente negligenciada. Distúrbio Neuropsiquiatra . 2017;13:161-175.
19. Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Síndrome maligna neuroléptica. Am J Psiquiatria . 2007;164(6):870-876.
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