Elacestant melhora significativamente a sobrevida no câncer de mama metastático

O padrão de tratamento (SOC) para o tratamento de câncer de mama metastático ou avançado (BC) metastático para receptor de estrogênio positivo (ER+), receptor 2 negativo do fator de crescimento epidérmico humano (HER2-), envolve o uso de terapia endócrina (ET; ou seja, inibidores da aromatase [AIs] ou fulvestrant, juntamente com um inibidor da quinase dependente de ciclina [CDK 4/6]). A progressão adicional da doença durante este regime está associada à resistência ao TE e à sobrevida livre de progressão (PFS) ruim.

Em 27 de janeiro de 2023, o FDA aprovou o elastrant, um degradador seletivo de receptor de estrogênio (ER) de primeira classe, indicado para o tratamento de mulheres na pós-menopausa ou homens com ER+, HER2- metastático ou BC avançado que receberam pelo menos uma linha de ET e que têm um ESR1 mutação. O ESR1 O gene codifica para a proteína ER, e mutações neste gene podem levar à resistência à terapia com inibidores de aromatase, causando ativação de ER independente de estrogênio. O Elacestrant atua degradando o receptor alfa de estrogênio de maneira dose-dependente e inibindo a transcrição gênica direcionada ao RE e dependente de estradiol e o crescimento tumoral.

A aprovação do elacestrante, que recebeu a designação Priority Review e Fast Track do FDA, foi baseada nos resultados do teste EMERALD . O EMERALD foi um estudo multicêntrico de fase III internacional, randomizado, aberto, controlado por ativo, realizado entre fevereiro de 2019 e outubro de 2020, que incluiu 478 mulheres e homens na pós-menopausa com 18 anos ou mais (230 pacientes tratados com elastrant e 238 pacientes tratados com SOC com idade média de 63 anos) de 17 países com ER+/HER2- avançado ou BC metastático e recorrência locorregional ou doença metastática. Quase metade (47,8%) dos pacientes incluídos neste estudo tinha ESRI mutação. ESR1 as mutações foram definidas como qualquer mutação sem sentido nos códons 310-547. Os pacientes foram excluídos se tivessem doença visceral metastática sintomática ou doença cardiovascular nos últimos 6 meses.

Os participantes do estudo foram randomizados para receber elastrant 400 mg por via oral uma vez ao dia (com ajustes de dose para 300 mg ou 200 mg permitidos em caso de toxicidade) ou tratamento SOC (ou seja, a escolha do médico de fulvestranto, anastrozol, letrozol ou monoterapia com exemestano preferencialmente com fulvestranto caso não tenha sido administrado anteriormente).

Os locais de estudo foram cegados durante o tratamento quanto ao ESR1 estado dos pacientes.

O endpoint primário do estudo foi PFS em todos os pacientes e naqueles com ESR1 mutação. Os principais desfechos secundários incluíram o uso de revisão central independente cega, que emprega critérios para avaliar a resposta completa, resposta parcial, doença estável ou doença progressiva e o impacto na PFS e na sobrevida geral em pacientes sem ESR1 mutação.

Mais de 43% dos pacientes receberam duas linhas anteriores de ET e 22% receberam um ciclo anterior de quimioterapia. Quase 70% tinham metástases viscerais. A duração mediana do acompanhamento para o estudo foi de 15,1 meses.

As análises de eficácia descobriram que a PFS foi significativamente prolongada em 30% no grupo elastrante em comparação com o grupo SOC (taxa de risco [HR] = 0,70; 95% CI 0,55-0,88, P = 0,002); esse efeito ainda maior no grupo com ESRI mutação (HR = 0,55; IC 95% 0,39-0,77). Tendências semelhantes foram observadas para os grupos elastrante e SOC aos 6 meses e 12 meses, com taxas de PFS de 6 meses de 34,3% e 20,4% para todos os pacientes e 40,8% e 19,1% para pacientes com ESRI mutação, respectivamente. Aos 12 meses, as taxas de PFS foram de 22,3% e 9,4% no grupo de elastrante versus grupo SOC para todos os pacientes; entre aqueles com ESR1 mutação, a PFS de 12 meses foi de 26,8% e 8,2%, respectivamente.

Os eventos adversos mais comuns que ocorreram em >10% dos pacientes tratados com elastrant incluíram náuseas, fadiga, vômitos, diminuição do apetite e artralgias. Os eventos adversos de grau III/IIII mais comuns foram náusea, dor nas costas e aumento de ALT no grupo de degradador de receptor de estrogênio em comparação com náusea, fadiga, diarreia e aumento de AST no grupo SOC. Eventos relacionados ao tratamento ocorreram em 63,3% dos pacientes tratados com elastrant versus 43,7% dos pacientes tratados com SOC, com eventos de grau III/IIII ocorrendo em 7,2% e 3,1%, respectivamente.

Os autores concluíram que o elastrant melhora significativamente a PFS naqueles com ER+/HER2- BC avançado ou metastático em comparação com SOC naqueles com ou sem um ESR1 mutação. No entanto, a aprovação deste medicamento foi baseada neste único ensaio clínico e é indicada apenas para aqueles pacientes ER+/HER2- que possuem um ESRI mutação. Os farmacêuticos precisarão monitorar de perto os pacientes que tomam este medicamento, tanto quanto à eficácia quanto aos sinais de eventos adversos.

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