Impacto dos escores de risco poligênico na epilepsia, cargas genéticas

Em um estudar publicado em eBioMedicina , uma nova pesquisa revela que entre as famílias com epilepsia genética e convulsões febris, os parentes que apresentavam maiores escores de risco poligênico eram mais propensos a serem diagnosticados com epilepsia e exibiam um fenótipo mais grave.

Os autores escreveram: “Os modificadores genéticos têm sido propostos há muito tempo para explicar, pelo menos parcialmente, a heterogeneidade fenotípica das doenças monogênicas. Portanto, os modificadores são importantes para detectar, não apenas para o prognóstico da doença, mas porque podem revelar novos caminhos terapêuticos”.

O objetivo principal foi explorar se fatores de risco poligênicos comuns para epilepsia poderiam ser responsáveis ​​pela manifestação e expressão fenotípica de variantes patogênicas raras em casos de epilepsia familiar.

O estudo incluiu 304 indivíduos de 58 famílias clinicamente heterogêneas do programa de Genética da Epilepsia da Universidade de Melbourne e do Consórcio Epi4K que demonstraram epilepsia genética com convulsões febris plus (GEFS+).

O conjunto de dados também incluiu cinco indivíduos com o fenótipo GEFS+, com a variante patogênica comum SCN1B p.Cys121Trp encontrada em um parente distante com conexões com outras nove famílias GEFS+.

Para as análises estatísticas deste estudo, 41 parentes dessas 14 famílias com parentesco distante foram tratados como uma única família. Os parentes foram categorizados como não afetados ou afetados pela epilepsia e depois classificados com base na gravidade do fenótipo. A coorte incluiu 149 parentes não afetados e 155 familiares afetados com epilepsia.

Os participantes receberam uma pontuação em uma escala de 1 a 5: 1 para nenhuma convulsão, 2 para apenas convulsão febril, 3 para convulsão febril mais, 4 para epilepsia generalizada/focal e 5 para encefalopatia epiléptica e de desenvolvimento. Aqueles com pontuações de 1 ou 2 foram considerados não afetados, enquanto pontuações de 3, 4 ou 5 indicaram indivíduos afetados.

Os escores de risco poligênico de epilepsia (PRS) foram investigados quanto à sua correlação com o fenótipo da epilepsia. As variâncias médias de PRS entre famílias entre pares concordantes e discordantes foram comparadas para determinar a gravidade do fenótipo.

Os resultados revelaram que um maior risco poligênico de epilepsia foi associado a um diagnóstico de epilepsia (odds ratio, 1,39; IC 95%, 1,08-1,8), e parentes com um fenótipo mais grave exibiram uma diferença média de PRS pareada de +0,19 maior em comparação com indivíduos com fenótipo mais brando. Além disso, essas variações aumentaram com maior discordância fenotípica entre parentes.

Os autores escreveram: “Ao analisar os escores de risco poligênico, fornecemos suporte para um histórico genético comum que modifica o fenótipo associado a variantes patogênicas raras em indivíduos com epilepsia. Nossos resultados demonstram que variantes comuns de risco de epilepsia ajudam a explicar por que alguns membros da família desenvolvem epilepsia enquanto outros não, bem como por que alguns membros da família têm um fenótipo mais grave do que outros”.

Os autores acrescentaram que suas descobertas mostram que antecedentes poligênicos alteram a apresentação clínica das epilepsias monogênicas e oferecem implicações potenciais e significativas para o aconselhamento genético e o prognóstico de pacientes com epilepsia.

“Este estudo contribui para a nossa compreensão da interação complexa entre a carga de variantes raras e comuns na determinação da gravidade fenotípica em doenças humanas de forma mais ampla. Tais insights prometem melhorar o diagnóstico, o manejo, o prognóstico e o aconselhamento genético e podem informar a prevenção de doenças no futuro”, concluíram os autores.

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