Nova opção de tratamento oral para esquizofrenia
US Pharm . 2025; 50 (5): 4-9.
Resumo: Os antipsicóticos têm sido um dos pilares do tratamento da esquizofrenia desde a descoberta e o uso iniciais na década de 1950. Efeitos adversos persistentes e possivelmente permanentes, como a discinesia tardia, levaram ao desenvolvimento de antipsicóticos atípicos que ainda tratavam sintomas de esquizofrenia com potencial reduzido para sintomas extrapiramidais. Desafios como ganho de peso e síndrome metabólica levaram ao desenvolvimento adicional de medicamentos, e isso foi historicamente realizado com o objetivo de encontrar um agente eficaz com efeitos adversos mínimos ou toleráveis para um paciente individual. Xanomeline/Trospium, e m 1 /M 4 O agonista do receptor combinado com um antagonista pan-muscarínico é o primeiro tratamento novo em mais de 30 anos que é aprovado pela FDA para uso na esquizofrenia. Alguns efeitos adversos comuns deste medicamento incluem diarréia, náusea, vômito, doença do refluxo gastroesofágico, constipação, taquicardia, hipertensão, dor abdominal e tontura. O xanomeline/trospium parece ter um risco muito mínimo de causar alguns dos efeitos adversos mais conhecidos dos antipsicóticos, como sintomas extrapiramidais ou síndrome metabólica. Mais estudos serão necessários para avaliar as diretrizes da Xanomeline/Trospium nas diretrizes da esquizofrenia e sua comparação com outros agentes.
Segundo a Organização Mundial da Saúde, aproximadamente 24 milhões (cerca de 1 em 300) as pessoas têm esquizofrenia. 1 Não é tão prevalente na população quanto doenças mentais, como depressão ou transtornos de ansiedade. O distúrbio geralmente se manifesta em pacientes mais jovens, geralmente no final da adolescência ou no início da idade adulta. É uma doença crônica e ao longo da vida que exige o gerenciamento de medicamentos para reduzir os sintomas na maioria dos casos. Os sintomas necessários para o diagnóstico incluem delírios persistentes, alucinações que geralmente são de natureza auditiva, visual ou tátil e pensamento e comportamento desorganizados. Esses sintomas são referidos como 'positivos' e tendem a resultar em melhores respostas quando um paciente é tratado adequadamente com um antipsicótico. Sintomas negativos, como pobreza da fala, expressão restrita de emoções, anedonia e retirada social, historicamente têm sido mais difíceis de tratar.
A não adesão à medicação foi demonstrada repetidamente em toda a literatura. A solução para esse problema é multifatorial, mas um dos temas mais frequentemente repetidos em ensaios e análises maiores é que os pacientes frequentemente interrompem os agentes devido aos numerosos efeitos adversos causados por vários antipsicóticos. Notavelmente, no estudo CATIE, 74% dos pacientes interromperam um medicamento antipsicótico dentro de 18 meses após o início. 2 Mais de metade dos motivos da descontinuação foram devidos à intolerabilidade do medicamento ou à decisão do paciente de interromper o tratamento. 2 A conscientização de todas as diferentes opções de tratamento disponíveis, incluindo o recentemente aprovado pelo Mecanismo de Mecanismo de Medicamentos/TROSPium recentemente aprovado pela FDA, pode aumentar as chances de encontrar a terapia ideal e maximizar a adesão e tolerabilidade dos medicamentos para os pacientes.
O desenvolvimento de medicamentos antipsicóticos levou direções diferentes ao longo das décadas não apenas para atingir os sintomas, mas também para proporcionar alívio da esquizofrenia sem efeitos adversos intoleráveis. Diferentes hipóteses foram investigadas e a hipótese da esquizofrenia da dopamina ganhou mais tração. A hipótese da atividade dopaminérgica excessiva nas regiões mesolímbicas e estriatais do cérebro que causa psicose e outros sintomas positivos é apoiada pela eficácia dos antipsicóticos de bloqueio de dopamina na redução desses sintomas. 3
Pensa -se que a hipoatividade na via da dopamina mesocortical é uma das causas dos sintomas negativos. 3 O primeiro antipsicótico, a clorpromazina, foi descoberto e utilizado clinicamente na década de 1950 após uma observação de psiquiatras franceses. 4 Devido a numerosos efeitos adversos da clorpromazina (ortostase, sedação, ganho de peso, efeitos anticolinérgicos), mais seletivo D 2 -Antagonistas como o haloperidol foram desenvolvidos para melhor alvo de sintomas de esquizofrenia. O tratamento crônico com esses agentes típicos de alta potência, no entanto, apresenta um alto risco de desenvolver sintomas extrapiramidais, como parkinsonismo, acatisia e discinesia tarda potencialmente irreversível devido à hipersensibilidade à dopamina.
Na década de 1960, a busca por antipsicóticos que tratou a psicose sem causar sintomas extrapiramidais começou. A hipótese serotoninérgica da esquizofrenia postula que a psicose causada pelo agonismo do receptor serotoninérgico por substâncias como o LSD poderia desempenhar um papel no tratamento da esquizofrenia. 5 Os antipsicóticos atípicos funcionam principalmente pelo antagonismo dos receptores 5-HT2A, além do antagonismo de D 2 receptores em uma afinidade mais baixa do que os antipsicóticos de primeira geração. Quando ativado pela serotonina, o receptor 5-HT2A bloqueia a liberação a jusante de dopamina no estriado, estimulando o sistema de ácido glutamato/gama-aminobutírico, inibindo assim a liberação de dopamina. Se o receptor 5-HT2A for bloqueado, portanto, a dopamina será liberada no estriado, o que reduz a incidência de sintomas extrapiramidais. 3 Além disso, o rápido desacoplamento de um antipsicótico atípico e o D 2 O receptor fornece antagonismo suficiente para tratar a psicose sem aumentar o risco de sintomas extrapiramidais para o nível de agentes típicos. 6
A clozapina foi o primeiro agente descoberto a se adequar a esse critério, mas os relatos de agranulocitose na década de 1970 limitaram seu uso em um ambiente clínico. Ele ressurgiu na década de 1980 como um tratamento para a esquizofrenia refratária, que ainda é seu principal papel na terapia hoje. 4 Outros antipsicóticos de segunda geração se seguiram nos anos 90, com novos medicamentos como risperidona, quetiapina e olanzapina chegando ao mercado. Inicialmente, pensava-se que esses medicamentos eram amplamente superiores em eficácia para antipsicóticos típicos, mas metanálises e ensaios clínicos randomizados não confirmaram isso. 2 Embora esses antipsicóticos mais recentes tenham demonstrado não causar tantos sintomas extrapiramidais, efeitos adversos mais prevalentes e crônicos da classe, como síndrome metabólica e ganho significativo de peso, se tornaram aparentes. 4 A clozapina e a olanzapina representaram esses desafios, em particular, juntamente com a quetiapina em um grau um pouco menor. 4 Um tipo mais novo de antipsicótico atípico, o D 2 Agonistas parciais do receptor/agonistas parciais 5-HT1A, como o aripiprazol, viam aprovação do FDA e uso clínico em meados dos anos 2000. Esses medicamentos foram observados em ensaios clínicos para causar menos ganho de peso, anormalidades metabólicas e hiperprolactinemia do que agentes anteriores, mas apresentam um maior risco de acatisia. 7
A hipótese muscarínica da esquizofrenia foi publicada em toda a literatura por várias décadas, datando de um julgamento em 1957, no qual observou -se que a arecolina, um composto que ocorre naturalmente na porca de Areca, causando 'intervalos lúcidos' em pacientes com esquizofrenia. 8.9 Nos estudos post -mortem e de neuroimagem de pacientes com esquizofrenia, diminuição da presença de M 1 e m 4 Receptores muscarínicos foram observados. 10 Notavelmente, essa discrepância não foi vista em pacientes com transtornos de humor, como depressão maior e transtorno bipolar. 11 Além disso, uma das teorias propostas por que a clozapina provou ser consistentemente um antipsicótico mais eficaz é um mecanismo único de metabolito N -Desmetilclozapina, um agonismo parcial no M 1 Receptor muscarínico que pode penetrar na barreira hematoencefálica. 12,13 Esses dados levaram na década de 1990 ao desenvolvimento da Xanomeline, que foi capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e ativar M 1 e m 4 Receptores no sistema nervoso central.
O Xanomeline foi originalmente estudado na doença de Alzheimer após o efeito dos inibidores da acetilcolinesterase tornado e demonstrado. 14 Observou -se em um estudo de fase II que a Xanomeline reduziu os distúrbios e alucinações comportamentais, o que levou os pesquisadores a investigar seu potencial na esquizofrenia. Apesar disso, o Xanomeline como uma opção monoterapêutica foi demonstrado em ensaios clínicos para reduzir os sintomas psicóticos e fornecer reduções em breve escala de classificação psiquiátrica e escala de síndrome positiva e negativa (PANSS), questões significativas de tolerabilidade, principalmente taxas adversas colinérgicas, como vomitantes graves e diarrréia, led a led a leduatórios de discussão, como vomitação grave. 14,15
Isso também era verdade na população de Alzheimer, o que levou a julgamentos, incluindo Xanomeline, sendo abandonado por enquanto. O composto Karxt foi desenvolvido pela Karuna Therapeutics com base na idéia de que o Xanomeline poderia ser emparelhado com um medicamento que poderia bloquear os receptores muscarínicos periféricos. Isso levou ao estudo do medicação anticolinérgico a ser estudado com o objetivo de encontrar uma dose que causaria efeitos anticolinérgicos mínimos, bloqueando os locais muscarínicos que estavam causando reações colinérgicas adversas. O emparelhamento de Xanomeline com o TROSPium, um antagonista muscarínico não seletivo que é incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica, melhorou bastante a tolerabilidade de Xanomeline e se tornou o medicamento combinado agora aprovado pela FDA Cobenfy.
Através de seu mecanismo de ação único, Xanomeline/TROSPium oferece uma nova opção para pacientes com esquizofrenia (ver Figura 1 para uma comparação visual da atividade farmacológica). Atualmente aprovado os antipsicóticos funcionam através das vias dopaminérgicas, geralmente agindo como D 2 Antagonistas da dopamina ou agonistas parciais. 16 Embora eficazes, algumas pessoas podem não responder a esses tratamentos, podem ter comorbidades restringindo -as de usar esses medicamentos ou podem ter efeitos colaterais graves o suficiente para justificar sua descontinuação. Embora esses medicamentos tratem efetivamente os sintomas positivos da esquizofrenia em alguns pacientes, eles oferecem resultados menos do que ótimos em mais da metade das pessoas com o distúrbio. 16 Os sintomas negativos se mostraram desafiadores para tratar consistentemente com as opções atuais de farmacoterapia. 16
O Xanomeline/TROSPium atua exclusivamente pela via muscarínica com seus dois ingredientes farmacêuticos ativos, xanomeline e cloreto de trospium. Xanomeline funciona centralmente como um M muscarínico 1 e m 4 O agonista do receptor, enquanto o cloreto de trospium atua periférico como um antagonista pan-muscarínico. 16 A ação antagônica do cloreto de TROSPium na periferia ajuda a limitar quaisquer efeitos colaterais indesejados causados pela ligação xanomelina a esses receptores muscarínicos periféricos, e a incapacidade de atravessar a barreira hematoencefálica permite que a Xanomeline se liga seletivamente a M 1 e m 4 Receptores no cérebro. 16
De acordo com a inserção do pacote, o Xanomeline/TROSPium vem em pontos fortes de 50 mg de xanomelina/20 mg de cloreto de trrospium, 100 mg de xanomelina/20 mg de cloreto de trrospium ou 125 mg de xanomelina/30 mg de cloreto de TROSPium. 17 A dosagem inicial recomendada de xanomeline/trospium é de 50 mg/20 mg por via oral duas vezes ao dia por pelo menos 2 dias, depois uma dose aumentada para 100 mg/20 mg duas vezes ao dia por pelo menos 5 dias; A dosagem pode ser aumentada para 125 mg/30 mg por via oral duas vezes ao dia, com base na tolerabilidade e resposta do indivíduo. 17 Recomenda -se que pacientes geriátricos com 65 anos ou mais iniciem a terapia com uma dose inicial de 50 mg/20 mg por via oral duas vezes ao dia, titulando lentamente a uma dosagem máxima de 100 mg/20 mg duas vezes ao dia. 17 Além disso, o Xanomeline/Trospium deve ser tomado duas vezes ao dia, pelo menos 1 hora antes de uma refeição ou pelo menos 2 horas após uma refeição. As cápsulas não podem ser abertas e devem ser dosadas à medida que são fornecidas. 17
O Xanomeline/Trospium é contra-indicado em pacientes com retenção urinária, comprometimento hepático moderado ou grave, retenção gástrica ou glaucoma de ângulo estreito não tratado, ou aqueles que tiveram reações de hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes em Xanomine/Trospium. 17 Os efeitos adversos potenciais que os pacientes que tomam xanomeline/trospium podem experimentar são náusea, dispepsia, constipação, hipertensão, dor abdominal, diarréia, taquicardia, tontura e doença do refluxo gastroesofágico. Os efeitos adversos relacionados a gastrointestinais (GI) são os mais propensos a ocorrer, e os pacientes devem ser aconselhados sobre eles. 17
Avisos importantes mencionados na inserção do pacote estão relacionados a possíveis efeitos colaterais que os pacientes com certas comorbidades podem experimentar. Isso inclui riscos de retenção urinária, uso em pacientes com comprometimento hepático, uso em pacientes com doenças biliares, uso em pacientes com glaucoma de ângulo estreito, redução da motilidade GI, riscos de angioedema, riscos de aumento da freqüência cardíaca, riscos de efeitos colaterais anticolinérgicos em pacientes com função renal prejudicada e riscos quando usados quando utilizados quando usados em pacientes usados em pacientes em gestantes. 17 O componente Xanomeline é significativamente metabolizado pela enzima CYP2D6 e a co -administração com fortes inibidores dessa enzima deverá resultar em níveis supraterapêuticos de Xanomeline. Xanomeline AUC (área sob a curva) e C máx (A maior concentração de um medicamento no sangue, líquido cefalorraquidiano ou órgão -alvo após uma dose é dado) foi observado em até 2,6 vezes e 2,8 vezes maior, respectivamente, em pacientes com comprometimento hepático leve. Em comprometimento renal moderado (taxa estimada de filtração glomerular = 30-60 ml/min), ambos Xanomeline C máx e AUC (2,1 vezes e 2,4 vezes a partir da linha de base) e o TROSPium cmax e a AUC (2,2 vezes e 2,7 vezes a partir da linha de base) foram elevados. Como resultado, este medicamento não é recomendado para uso em pacientes com comprometimento renal moderado a grave.
O emergente-2 e o emergente-3 foram dois ensaios clínicos de fase III, de 5 semanas, duplos, randomizados e controlados que avaliaram a segurança e a eficácia do xanomeline/TROSPium em pacientes com esquizofrenia que estavam experimentando psicose aguda. 18,19 Esses ensaios contribuíram para a aprovação da FDA do Xanomeline/TROSPium e os métodos que eles usaram ajudaram a estabelecer as recomendações fornecidas na inserção do pacote. Os pacientes foram separados em dois grupos e atribuídos aleatoriamente ao grupo que recebeu xanomeline/trospium duas vezes ao dia ou o grupo que recebe um placebo correspondente (1: 1). Os ensaios confirmaram a eficácia das dosagens de Xanomeline/TROSPium usando dosagens de 50 mg/20 mg duas vezes ao dia por 2 dias, aumentando a dosagem para 100 mg/20 mg duas vezes diariamente por dias 3 a 7 e depois permitem um aumento opcional para 125 mg/30 mg de Twice diariamente, se necessário, de 8 anos. 20 Os pacientes seriam capazes de retornar a 100 mg/20 mg duas vezes ao dia se o aumento da dose não fosse bem tolerado. 20
O principal ponto de eficácia de ambos os ensaios foi a mudança da linha de base para a semana 5 na pontuação total do PANSS. Os PANSs avaliam os sintomas positivos e negativos da esquizofrenia, bem como sua psicopatologia geral. 21 O grupo Xanomeline/TROSPium mostrou uma redução estatisticamente significativa de 9,6 pontos e 8,4 pontos da linha de base na pontuação total do PANSS na semana 5, quando comparado ao grupo placebo nos ensaios emergentes-2 e emergentes-3, respectivamente. 20 O grupo Xanomeline/TROSPium também apresentou uma diferença de 27% e uma diferença de 25,4% no número de pacientes que alcançaram uma resposta do PANSS (redução de ≥30% da linha de base no escore total do PANSS) nos ensaios emergentes-2 e emergentes-3, respectivamente, em comparação com o grupo placebo. 18,19 O estudo emergente-2 relatou uma redução total do escore PANSS de ≥20% como uma medida padrão da alteração mínima clinicamente significativa, com uma redução de pontuação de ≥50% representando uma mudança clinicamente mais significativa. 18 Um estudo que avalia a significância clínica das reduções nos escores da linha de base do PANSS determinou que, em pacientes refratários, uma redução de 20% a 25% dos PANSS pode ser clinicamente significativa, enquanto uma redução de 50% do PANSS seria mais apropriada para pacientes com doenças agudas. 21
Embora não haja critérios universais para o que constitui sucesso clínico em uma pontuação de PANSS, uma taxa de redução de 20% a 50% seria considerada clinicamente significativa com base em estudos anteriores em esquizofrenia em larga escala. 21 A maioria dos efeitos colaterais experimentados pelos grupos xanomeline/trospium em comparação com os grupos placebo foram efeitos adversos relacionados à GI (náusea, vômito, etc.), hipertensão e taquicardia. 20 Esses efeitos colaterais gastrointestinais foram transitórios e diminuíram durante o período do teste. 20
Os antipsicóticos do bloqueio de dopamina atuais causam efeitos colaterais, como sintomas extrapiramidais, ganho de peso, alterações metabólicas ou elevação da prolactina. 20 Dados preliminares sugeriram (mas não provaram) que o xanomeline/trospium pode beneficiar os sintomas negativos e cognitivos de pacientes com esquizofrenia. 20 Esse pode ser um benefício único para o Xanomeline/TROSPium porque os sintomas positivos, mas não necessariamente negativos, são observados há muito tempo para responder ao tratamento antipsicótico. Dada a natureza relativamente curta do estudo emergente (5 semanas) e o uso em pacientes agudamente exacerbados versus uma população ambulatorial mais clinicamente estável, seriam necessários novos ensaios para confirmar isso. 20 Xanomeline/TROSPium, no momento da publicação deste artigo, ainda não carrega o aviso universal da FDA Black Box em pacientes com psicose relacionada à demência. Mais dados serão necessários para confirmar a segurança e a eficácia nessa população. 20
Os resultados dos ensaios emergentes apoiam o caso Xanomeline/TROSPium como uma nova e promissora opção terapêutica para pessoas com esquizofrenia. Por meio de seu mecanismo de ação exclusivo, o Xanomeline/TROSPium pode ser uma opção de terapia útil para pacientes que não responderam suficientemente ou de forma alguma aos antipsicóticos atuais ou tiveram efeitos colaterais graves e problemas de tolerabilidade com esses medicamentos. Xanomeline/TROSPium também pode ser uma opção útil para pacientes com histórico de intolerância aos efeitos extrapiramidais. Também pode haver um nicho para Xanomeline/TROSPium em populações de pacientes, como a doença de Parkinson, que pode exigir tratamento para psicose e precisaria de um medicamento que possa ignorar as vias que causam sintomas extrapiramidais. Estudos adicionais, relatórios e dados de segurança seriam necessários antes de considerar este medicamento para uso off label. Embora o Xanomeline/Trospium tenha muitos aspectos promissores, a dosagem duas vezes ao dia, além da necessidade de tomar o medicamento separadamente das refeições, pode tornar a adesão à medicação mais complicada para pacientes que têm histórico de não conformidade. A prestação de aconselhamento e educação sobre medicamentos pelo provedor e farmacêutico antes que os preenchimentos iniciais possam reduzir as chances de um paciente tomar a medicação diferente de como ele é prescrito.
Das muitas questões prospectivas que surgem com a nova terapia, como ela se compara aos tratamentos anteriores aparecem no alto da lista de prioridades. Os ensaios comparando xanomeline/trospium com tratamentos para esquizofrenia atualmente em uso serão necessários para avaliar com mais precisão seu papel na terapia. Several trials are already underway, including extensions of the EMERGENT trials “Study to Assess Efficacy and Safety of Adjunctive KarXT in Subjects With Inadequately Controlled Symptoms of Schizophrenia (ARISE)” and “An Extension Study to Assess Long-Term Safety and Tolerability of Adjunctive KarXT in Subjects With Inadequately Controlled Symptoms of Schizophrenia,” and are expected to finish in 2025 and 2026, respectively. 22.23 Ambos os ensaios estão investigando o benefício potencial do uso de Xanomeline/TROSPium como agente adjuvante a um tratamento antipsicótico atual e pode fornecer mais orientações para a combinação de antipsicóticos. Outros novos medicamentos, como a agonista do receptor Sigmar1 duplo/m 1 modulador alostérico positivo ANAVEX3-71, seletivo m 4 -GONISTA RECEPTOR NBI-1117568 e o modulador alostérico seletivo do receptor M4 estão sendo investigados após o sucesso do Xanomeline/TROSPium; No entanto, os resultados da eficácia na esquizofrenia não foram relatados com emraclidina e estão pendentes para os outros dois agentes no momento da redação deste artigo. 24-26
Um estudo que avalia as taxas de adesão e abandono de medicação estruturado de maneira semelhante a alguns dos ensaios marcantes, como o Catie, também seria útil para medir razões para a descontinuação de xanomeline/trospium em um cenário que se assemelha mais à prática clínica. O Xanomeline/Trospium ainda não está incluído em nenhuma diretriz principal para a esquizofrenia, e o local ideal na terapia para este medicamento ainda deixa muitas perguntas emocionantes, mas sem resposta.
Por fim, embora possa parecer contra -intuitivo na discussão de um novo tratamento, os médicos devem se reunir como uma história tão abrangente quanto viável para um paciente evitar ignorar as opções em potencial que podem ou não ter sido usadas no passado. A documentação de ensaios anteriores de tratamento, incluindo, entre outros, medicamentos, duração, dose, tolerabilidade e eficácia, pode garantir a otimização dos tratamentos disponíveis que não receberam um estudo adequado antes. Intervenções como clozapina e injeções de ação prolongada tendem a ser subutilizadas na prática, e há um equilíbrio para garantir que tratamentos comprovados não sejam prematuramente abandonados em favor de intervenções mais recentes. 27
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