O papel emergente do GLP-1 Ras na doença de Parkinson

US Pharm . 2025; 50 (2): 16-20.

Resumo: A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo que decorre de uma deficiência de dopamina. À medida que a doença avança, os pacientes experimentam sintomas motores e não motores. As terapias atualmente disponíveis são úteis apenas para controle sintomático e tendem a perder a eficácia à medida que o tempo avança; No entanto, dados emergentes de estudos de animais pré-clínicos e ensaios clínicos de fase II mostram benefícios dos agonistas do receptor peptídeo 1 do tipo glucagon 1 na interrupção da progressão da DP. Além disso, mais estudos de fase II e Fase III estão em andamento para avaliar ainda mais o papel desses agentes no gerenciamento da doença.

A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa que está principalmente ligada à degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância nigra. Isso resulta em uma deficiência de dopamina, levando a movimentos involuntários e incontroláveis, incluindo tremores, rigidez muscular e dificuldade com o equilíbrio e a coordenação. A DP é considerada uma doença progressiva, à medida que os sintomas pioram ao longo do tempo. ^1.2 Quase 1 milhão de indivíduos nos Estados Unidos têm DP, com cerca de 90.000 novos casos diagnosticados todos os anos. Embora a idade típica do diagnóstico seja entre 55 e 65 anos, qualquer um pode estar em risco de desenvolver DP. Embora a etiologia exata permaneça incerta, acredita -se que a DP resulta de uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Fatores contribuintes adicionais incluem o envelhecimento e as escolhas de estilo de vida. ²

Devido à DP predominantemente uma doença associada à depleção de dopamina, as terapias atuais se concentram na reposição, imitação ou prevenção da degradação desse neurotransmissor. Essas abordagens fornecem alívio sintomático aos pacientes com DP, aliviando movimentos involuntários. No entanto, dada a natureza progressiva da DP, os sintomas tendem a piorar apesar do tratamento e, com o tempo, as terapias existentes começam a perder a eficácia, mesmo em doses aumentadas. Dados preliminares promissores sugeriram que os agonistas do receptor peptídeo-1 do tipo glucagon (GLP-1 RAS) têm um efeito neuroprotetor contra a DP, potencialmente diminuindo a progressão da DP e ajudando os pacientes a manter sua função motora.

Apresentação clínica

A apresentação clínica da DP é tipicamente categorizada em dois grupos principais: sintomas motores e sintomas não motores. Tabela 1 fornece exemplos dos dois tipos diferentes de sintomas.

Os sintomas mais comuns presentes na DP são sintomas motores. De fato, o diagnóstico clínico de DP requer a presença de bradicinesia acompanhada por pelo menos um outro sintoma motor, como tremor em repouso, rigidez muscular ou instabilidade postural. ²

Em geral, os sintomas motores pioram gradualmente com o tempo. Nos estágios iniciais, um tremor em uma extremidade superior em repouso, como um movimento de pílula, é frequentemente a queixa primária. Os pacientes também podem ter problemas para subir de uma cadeira, falar suavemente ou escrever de uma maneira muito pequena e apertada. À medida que a doença avança, muitos sintomas motores mudam de afetar um lado do corpo para ambos os lados, embora um lado possa permanecer mais severamente afetado. A instabilidade postural, que é mais comum nos estágios avançados da DP, é um dos sintomas mais desafiadores, pois aumenta muito o risco de queda. Os pacientes podem desenvolver uma marcha parkinsoniana, caracterizada por uma postura de inclinação para a frente e dando pequenas mas etapas rápidas, o que também aumenta o risco de queda. ¹

Os sintomas não motores são uma categoria separada de sintomas que os pacientes com DP podem experimentar que não afetam o movimento, mas ainda são negativamente impactantes. Isso inclui deterioração da saúde mental, problemas de memória, questões sensoriais e sensações de dor. É importante que os provedores rastreem constantemente e avaliem os sintomas motores e não motores para ajustar adequadamente as terapias. ²

Tratamento

Infelizmente, a maior preocupação com a terapia atual é que não há tratamentos eficazes para desacelerar ou interromper a progressão da doença. ³ Vários medicamentos, intervenções cirúrgicas, terapias e modificações no estilo de vida visam melhorar os sintomas motores e não motores para melhorar a qualidade de vida em pacientes com DP. ¹ O tratamento deve ser iniciado quando a doença começar a interferir nas atividades de vida diária, emprego ou qualidade de vida. ²

A Levodopa continua sendo a base para o tratamento da DP e é chamada de padrão -ouro. Ele fornece o tratamento sintomático mais eficaz para DP e pode ser usado como monoterapia ou em combinação com outros agentes. A Levodopa oferece benefícios significativos na função motora, independência, qualidade de vida e vida útil; No entanto, seus efeitos terapêuticos eventualmente se desgastam e podem até causar complicações motoras, como flutuações e discinesias. ⁴ Para controlar ainda mais a DP, as terapias complementares podem ser iniciadas, incluindo agonistas de dopamina (DAS), inibidores da monoamina oxidase B (MAO-B), Catecol- O -Metiltransferase (COMT) Inibidores e amantadina. ²

O DAS inclui dois tipos, ergot e não -egot, e esses trabalhos estimulando os receptores de dopamina. Das não -egot incluem apomorfina, pramipexol, ropinirol e rotigotina. Eles são eficazes como monoterapia em pacientes mais jovens e aqueles com DP leve a moderada. Eles também podem ser usados ​​como um complemento ao levodopa para reduzir o tempo 'desativado' em pacientes com complicações motoras. ² Esses agentes são úteis contra discinesia, distonia e flutuações motoras, mas apresentam um risco maior de efeitos colaterais não motores, como sonolência, hipotensão postural, edema periférico e questões neuropsiquiátricas, em comparação com a levodopa. ³ O DAS deve ser usado de forma conservadora em pacientes idosos ou pacientes com problemas cognitivos ou demência, devido à maior probabilidade de desenvolver efeitos adversos intoleráveis. ²

Os Das Ergot incluem cabergolina, bromocriptina e pérgolídeo. Eles são como DAS sem egot, pois ajudam com discinesia e flutuações motoras, mas seu uso é limitado devido a efeitos colaterais cardíacos, incluindo fibrose e alterações restritivas da válvula cardíaca. ³

Inibidores da COMT, como entacapona, opicapona e tolcapona e inibidores de MAO-B, como selegilina, rasagilina e safinamida, trabalham aumentando a duração da ação da Levodopa com inibição de suas respectivas enzimas. ³ São terapias adicionais úteis para atenuar as flutuações motoras em pacientes tratados com carbidopa/levodopa. ²

A amantadina é um medicamento com um mecanismo dopaminérgico incerto que serve como alternativa à levodopa em pacientes mais jovens com tremores proeminentes e um risco de discinesia. Foi determinado a ser possivelmente útil para o tratamento dos sintomas motores. É útil no tratamento de discinesias, embora tenha demonstrado ser ineficaz para o tratamento de flutuações motoras. ³ A amantadina é mais frequentemente usada adjunta para o gerenciamento da discinesia induzida por levodopa e em pacientes que sofrem episódios 'fora'. ²

Outros medicamentos que podem ser usados ​​na DP são medicamentos anticolinérgicos. Benztropina e trihexifenidil são considerados eficazes contra tremores e às vezes sintomas distônicos; No entanto, seu uso é limitado devido ao desenvolvimento de eventos adversos anticolinérgicos intoleráveis, incluindo confusão, sonolência, comprometimento da memória, boca seca, constipação e alterações visuais. Os medicamentos anticolinérgicos devem ser evitados em pacientes idosos, pacientes com defeitos cognitivos preexistentes e aqueles com disfagia. ²

T2DM e Pd

O diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) foi identificado como um fator de risco significativo para o desenvolvimento da DP. Uma metanálise recente revelou que os pacientes com DM2 têm um risco 34% maior de desenvolver DP em comparação com pacientes não diabéticos. ⁵ Acredita -se que a resistência à insulina seja um mecanismo subjacente crucial que vincule essas duas doenças. A insulina desempenha um papel importante na manutenção da homeostase cerebral e na regulação de suas funções fisiológicas. Portanto, acredita -se que a resistência à insulina cerebral contribua para os processos neuropatológicos envolvidos na DP. A presença de resistência à insulina tem sido associada à disfunção mitocondrial, produção excessiva de espécies reativas de oxigênio e aumento da agregação da-sinucleína. ⁶ Além disso, a resistência à insulina pode levar à degeneração da dopamina e interromper o metabolismo da glicose em várias regiões do cérebro, exacerbando ainda mais a progressão da DP. ⁷

GLP-1 RAS e PD

Os RAs do GLP-1 são tradicionalmente usados ​​no tratamento do T2DM. Recentemente, seu uso se expandiu para indicações mais amplas devido a seus benefícios comprovados em várias condições, incluindo doenças cardiovasculares, doenças renais e obesidade. Atualmente, parece haver dados de suporte que o GLP-1 RAS pode ter resultados benéficos em doenças neurodegenerativas, como a DP. Além de melhorar a resistência à insulina, um mecanismo hipotético na progressão da DP, estudos in vitro e in vivo, mostrou que o GLP-1 RAS pode inibir muitas vias presentes na patogênese da DP. ⁷ Essas vias são mostradas em Figura 1 . Além de ensaios com animais, existem dados clínicos que suportam as propriedades neuroprotetivas do GLP-1 Ras. Um estudo de coorte indicou que pacientes diabéticos que usam Ras GLP-1 tiveram uma menor probabilidade de desenvolver DP em comparação com aqueles que usam outros medicamentos para baixar a glicose oral. ⁸ Além disso, um pequeno número de ensaios animais e clínicos destacou os benefícios de Ras GLP-1 individual, incluindo exenatida e lixisenatida. ⁷

GLP-1 RA Animal Studies

Estudos em animais pré-clínicos sugerem que o GLP-1 RAS tem o potencial de melhorar a autofagia, proteger contra o estresse mitocondrial, aumentar a produção de dopamina, reduzir a perda neuronal e a desnervação terminal e melhorar a função motora. Alguns novos Ras GLP-1, como PT302 e PT320, têm dados para mostrar que podem reduzir a discinesia induzida por levodopa e degeneração dopaminérgica, sugerindo um potencial para terapia sinérgica com levodopa. Estudos também sugerem que o semaglutídeo, o lixisenatídeo e o liraglutídeo podem ser mais benéficos em comparação com o exenatida, especialmente na restauração da síntese de dopamina e prevenindo a degeneração dopaminérgica. ⁷

Exenatida e Pd

Exenatida é o primeiro GLP-1 RA que foi aprovado pelo FDA. É derivado da Exendin-4, encontrado na saliva do monstro de Gila. ⁹ Seu papel potencial na DP foi descoberto depois que os estudos em animais mostraram que o exenatido cruzou a barreira hematoencefálica em modelos de roedores e exerceu efeitos neuroprotetores. ¹⁰ Existem dois ensaios clínicos que avaliaram a eficácia do exenatido no atraso na progressão da DP.

O primeiro ensaio clínico foi um ensaio exploratório randomizado, um único cegro, que avaliou o papel do exenatido em 44 participantes no tratamento dopaminérgico com efeitos de desgaste. Destes, 20 foram designados para receber 5 mcg de exenatido subcutâneo duas vezes ao dia por 1 mês, seguidos por 10 mcg duas vezes ao dia por 11 meses, enquanto 24 foram colocados no grupo controle. O endpoint primário foi a mudança da linha de base na Escala de Classificação de Doenças de Parkinson (MDS-UPDRS) da Sociedade de Motores de Transtorno do Movimento (MDS-UPDRS) Parte 3 em 12 meses. O MDS-UPDRS Parte 3, uma escala de 132 pontos, mede o comprometimento motor da parkinsonia, com pontuações mais altas indicando um agravamento. Aos 12 meses, os pacientes que receberam exenatida tiveram uma melhora média de 2,7 pontos, enquanto o grupo controle teve um declínio médio de 2,2 pontos, indicando uma diferença estatisticamente significativa de 4,9 pontos (IC 95%, 0,3-9,4; P = 0,037). Após uma fase de lavagem de 2 meses na qual a terapia com exenatida foi realizada, os benefícios motores foram sustentados no acompanhamento; No entanto, observou -se que não houve impactos significativos em outros aspectos da DP, como sintomas não motores ou qualidade de vida. ¹⁰

O segundo ensaio clínico foi um estudo randomizado e duplo-cego, avaliando os benefícios do exenatido em 60 participantes. Nesse caso, 31 participantes foram designados para receber 2 mg de exenatida subcutânea uma vez por semana, enquanto 29 participantes foram designados para o grupo controle. Um método semelhante ao do primeiro estudo foi utilizado no qual os pacientes estavam em terapia por 48 semanas, seguidos por um período de lavagem de 12 semanas. O desfecho primário foi a mudança nas pontuações da Parte 3 do MDS-UPDRS. Os resultados mostraram que os pacientes que receberam exenatídeo sofreram um efeito positivo. Especificamente, os pacientes no exenatida tiveram uma melhora média de 2,3 pontos em 48 semanas, enquanto o grupo controle teve um declínio médio de 1,7 pontos, com uma diferença de –4,3 pontos (IC 95%, –7,1 a –1,6; P = 0,0026). Os benefícios da terapia com exenatida foram retidos após o período de lavagem de 12 semanas, em que os pacientes em exenatido tiveram uma retenção significativa da função motora em comparação com o grupo controle. Efeitos adversos típicos do GLP-1 Ras ocorreram em frequências semelhantes neste estudo, como relatado anteriormente em ensaios de pacientes com diabetes. ¹¹

Ambos os estudos ajudaram a destacar que os pacientes sobre o exenatido mantiveram a função motora, enquanto o grupo controle havia deteriorando a função motora ao longo de cerca de 1 ano, indicando que o exenatido tem algum benefício em adiar a progressão da DP.

Lixisenatida e Pd

O lixisenatido é outro GLP-1 AR indicado para o tratamento de DM2. Existe apenas um ensaio clínico para lixisenatida na DP, avaliando sua eficácia na desaceleração da progressão da incapacidade motora em pacientes em estágio inicial durante 12 meses, seguido por um período de lavagem de 2 meses. O estudo foi um estudo randomizado e duplo-cego que analisou 156 pacientes tratados com terapia dopaminérgica. Este estudo incluiu 78 pacientes que receberam 10 mcg de lixisenatídeo subcutâneo uma vez por dia por 14 dias, seguidos por 20 mcg uma vez ao dia pelo restante do período de 12 meses e 78 pacientes que receberam placebo. Os resultados mostraram que o lixisenatida não causou alterações significativas na pontuação do MDS-UPDRS. Por outro lado, no grupo placebo, as pontuações aumentaram em aproximadamente 3 pontos. Essa descoberta sugere que o lixisenatida oferece alguns benefícios neuroprotetores, pois os escores do MDS-UPDRS permaneceram estáveis ​​em comparação com os escores pior do grupo placebo; No entanto, o uso de lixisenatida foi associado a efeitos colaterais mais gastrointestinais. Além disso, o estudo não conseguiu confirmar melhorias nos sintomas não motores com lixisenatida. Uma limitação em relação a este estudo foi que ele envolveu participantes com estágios iniciais de DP; portanto, embora os dados sugerem que o lixisenatídeo pode atrasar a progressão da doença, as aplicações são limitadas aos pacientes nos estágios iniciais. ¹²

O papel do farmacêutico

Os farmacêuticos podem desempenhar um papel importante na educação de pacientes com DP sobre o papel das terapias atuais no tratamento de sintomas motores e não motores, além de ajudar na detecção ou gerenciamento de efeitos colaterais das terapias da DP, como as decaskinesias induzidas por levodopa. Eles também podem aconselhar vários tratamentos não farmacológicos que podem beneficiar pacientes com DP, incluindo exercícios para melhorar o equilíbrio, a flexibilidade e a coordenação motora. ¹³

Embora as evidências sugerem que o GLP-1 RAS pode ter propriedades neuroprotetoras e atrasar a progressão da doença, isso foi baseado em alguns pequenos estudos de fase II. Um estudo maior de fase III envolvendo centenas ou milhares de pacientes seria ideal para confirmar esses benefícios. Notavelmente, vários ensaios clínicos de Fase II e Fase III em andamento estão examinando os efeitos do exenatido, exendina-4, semaglutídeo e dois medicamentos para novidades-PT320 e NLY01-na progressão da DP. ⁷ Os farmacêuticos devem ser diligentes em manter-se atualizado com os benefícios emergentes do GLP-1 RAS, especialmente em novas indicações, como PD, e seguir os lançamentos de novos dados clínicos que destacam com mais confiança o papel do GLP-1 Ras na DP. Nesse ínterim, eles também podem aumentar a conscientização dos dados clínicos existentes de pequenos estudos, ajudando pacientes com DP a ter um entendimento mais profundo de futuras terapias disponíveis.

Conclusão

A natureza neurodegenerativa progressiva da DP é um dos aspectos mais desafiadores do gerenciamento da DP. Embora as terapias atuais sejam frequentemente eficazes durante o início, elas tendem a perder a eficácia à medida que o tempo passa e fornece apenas o controle dos sintomas sem abordar a natureza progressiva subjacente da doença. Ras GLP-1, como exenatida e lixisenatida, mostraram benefícios ao abordar a patologia da DP em estudos em animais e ensaios clínicos de fase II, interrompendo a progressão e atrasando a piora dos sintomas. Essa seria uma característica única que, se confirmada por meio de ensaios de Fase III, pode ter um impacto significativo no manejo clínico da DP. Os farmacêuticos devem manter-se atualizados sobre dados emergentes de ensaios clínicos para educar os pacientes sobre o papel potencial do GLP-1 Ras na DP e fornecer recomendações aos profissionais de saúde para melhorar o atendimento ao paciente.

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