Principal >> AUTOIMUNE >> Opções atuais de anticorpos monoclonais para esclerose múltipla

Opções atuais de anticorpos monoclonais para esclerose múltipla






US Pharm. 2023;48(3):40-44.



RESUMO: A esclerose múltipla (EM), uma doença autoimune crônica, imprevisível e debilitante do sistema nervoso central, pode impactar significativamente a qualidade de vida dos pacientes. Os sintomas variam amplamente e variam de leve a grave. A terapia modificadora da doença (DMT), incluindo o tratamento com anticorpo monoclonal (mAb), é o padrão de tratamento para EM porque esses agentes retardam a progressão da doença enquanto reduzem a frequência e a gravidade das recaídas. Na EM, os mAbs modulam o sistema imunológico para retardar os efeitos no cérebro e na medula espinhal, e são geralmente preferidos devido à sua eficácia, perfis favoráveis ​​de efeitos adversos e frequência de dosagem. Pesquisas recentes têm se concentrado no desenvolvimento de novas terapias. Os farmacêuticos podem desempenhar vários papéis no gerenciamento da EM e no uso de mAb, e seu envolvimento continuará a crescer à medida que novas terapias forem disponibilizadas.

A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune crônica e imprevisível do sistema nervoso central (SNC), na qual as células T atacam a medula espinhal e o cérebro, deixando os músculos e os nervos intactos. Este ataque leva à inflamação e eventual desmielinização (ou seja, perda da bainha de mielina que protege as fibras nervosas), bem como lesão axonal ou perda dentro do SNC. 1-4 As áreas onde ocorre a desmielinização são comumente referidas como placas ou lesões; estes aparecem na ressonância magnética, levando ao diagnóstico de EM. 2 Uma vez que um nervo se torna desmielinizado, sua condução elétrica diminui e enfraquece, levando a sintomas de EM. 1,3 Não há cura para a EM.

Sintomas

Os sintomas da EM variam amplamente e variam de leve a grave na natureza. À medida que a EM progride, os sintomas geralmente pioram devido ao aumento da lesão axonal e outras manifestações complexas da doença. 3 Esses sintomas podem ser controlados com farmacoterapia, mas existem muitos desafios de tratamento. Os primeiros sintomas comuns da EM incluem fadiga, fraqueza, formigamento, dormência e visão turva; sintomas tardios comuns incluem deterioração cognitiva, espasmos musculares, dor, incontinência, depressão, sensibilidade ao calor, disfunção sexual, dificuldade para caminhar (instabilidade da marcha) e distúrbios visuais graves. 3.4



Subtipos Clínicos

A EM é uma doença progressiva que piora com o tempo. Os quatro principais subtipos de EM são síndrome clinicamente isolada (CIS), esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR), esclerose múltipla secundária progressiva (SPMS) e esclerose múltipla primária progressiva (PPMS); SPMS pode ainda ser categorizado como ativo ou não ativo. 5.6 CIS, que é o termo para o primeiro episódio de sintomas neurológicos de um paciente, é tipicamente agudo e dura pelo menos 24 horas. Febre e infecção estão ausentes durante este primeiro episódio, mas o paciente apresenta sintomas neurológicos. Um diagnóstico de MS é feito com base na detecção de lesões cerebrais por ressonância magnética. A presença de lesões significa que a probabilidade de outro episódio ou recaída é alta. 3.4 Uma recaída envolve novos sintomas neurológicos com duração de pelo menos 24 a 48 horas que surgem de uma nova lesão no cérebro. 3 Para determinar se a EM de um paciente está progredindo, é importante determinar se um sintoma é novo ou recorrente.

EMRR, o subtipo mais comum, é geralmente o mais leve. Na EMRR, os pacientes apresentam sintomas neurológicos novos ou agravados, incluindo os listados na seção anterior. Essas recaídas são seguidas por períodos de recuperação incompleta ou completa, conhecidos como remissões. Durante a remissão, os sintomas podem desaparecer ou tornar-se mais estáveis ​​e permanentes. 3.5 A progressão adicional da EM não ocorre durante este período de remissão. Na EMSP, que geralmente ocorre após a EMRR, o paciente apresenta piora adicional da função neurológica e progressão da incapacidade. 4-6 A forma ativa de EMSP envolve recaídas, nova atividade de ressonância magnética mostrando formação de placa adicional durante um período definido ou ambos; esses recursos não ocorrem com a forma inativa. 5.6 A EMPP difere dos outros subtipos porque as recidivas e remissões precoces estão ausentes, mas a função neurológica piora desde o início dos sintomas da EM. 5 A estratégia de tratamento depende do subtipo de EM; portanto, é importante distinguir corretamente entre os diferentes subtipos.

Anticorpos Monoclonais

A terapia modificadora da doença (DMT) é o padrão de atendimento para pacientes com EM. A principal função do DMT é alterar o curso da doença. Na EM, os objetivos gerais do DMT são diminuir as recaídas e lesões e retardar a incapacidade física e mental; no entanto, esses medicamentos não curam a EM nem aliviam os sintomas, portanto, não ajudam os pacientes a se sentirem melhor ou melhoram sua qualidade de vida. Outras terapias são necessárias para o controle dos sintomas; estes podem incluir medicamentos para comprometimento cognitivo, depressão, fadiga, comprometimento da marcha, espasticidade, tremores, convulsões, disfunção da bexiga e disfunção erétil. 2-4 Os anticorpos monoclonais (mAbs) são considerados um DMT. Um mAb é uma proteína produzida em laboratório que se liga a um alvo específico dentro do corpo, como um antígeno, determinado tipo de célula ou vírus. 7 Os usos comuns de mAbs incluem o tratamento da infecção por COVID-19, câncer, rejeição de transplantes, distúrbios autoimunes e distúrbios do sistema nervoso. Na EM, os mAbs são usados ​​para modular o sistema imunológico para diminuir os ataques do SNC e reduzir efetivamente as recaídas, bem como a inflamação que resulta em lesões. 2-4



Em 2004, o FDA aprovou o natalizumabe para formas recidivantes de EM, tornando-o o primeiro mAb aprovado para esta indicação. Desde então, alentuzumabe e ofatumumabe foram aprovados para EMRR e ocrelizumabe foi aprovado para formas progressivas de EM. Além disso, o rituximabe é usado off-label para EMRR e, como os outros mAbs, é recomendado pela Academia Americana de Neurologia (AAN) como uma opção potencial de DMT. 8

Em 2018, a AAN atualizou sua diretriz prática sobre DMT em adultos com EM. 8 Em geral, os mAbs devem ser prescritos com base no julgamento clínico, e o início deve ser adaptado ao paciente após discutir os objetivos da terapia e obter uma história detalhada. Se um mAb não for adequado para o paciente, a diretriz sugere que o prescritor avalie a atividade da doença, adesão, perfil de efeitos colaterais e mecanismos específicos de cada terapia antes da troca. Para iniciar a terapia com DMT, a AAN sugere alentuzumabe ou natalizumabe para pacientes na fase remitente-recorrente com EM altamente ativa. Ocrelizumabe é recomendado para pacientes com EMPP, pois é o único DMT que afeta a progressão da doença em pacientes ambulatoriais. Ocrelizumabe deve ser usado em pacientes que provavelmente se beneficiarão, a menos que os riscos superem o benefício. 8 TABELA 1 resume os mAbs usados ​​na EM, incluindo suas indicações, recomendações de dosagem para adultos, efeitos adversos, parâmetros de monitoramento e outras informações importantes.



Quando o natalizumabe está sendo considerado, os pacientes devem ser rastreados por meio de um simples exame de sangue para o anticorpo do vírus John Cunningham (JCV). Se o resultado for positivo, o paciente corre um risco maior de desenvolver leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), uma condição que envolve a substância branca do cérebro. 8.9 A PML é causada pelo poliomavírus JC (ou seja, JCV). Este vírus é inofensivo na maioria das pessoas, mas naqueles positivos para o anticorpo JCV, pode ser reativado por meio de terapia mAb. Essa reativação pode ser grave, pois o vírus atacará as células que produzem mielina. A taxa de mortalidade da PML é de cerca de 30% a 50%, e os pacientes que sobrevivem podem ficar com deficiências neurológicas graves. 9 O risco de PML aumenta dependendo do nível de resposta do anticorpo anti-JCV e se o paciente já esteve em imunossupressão prévia. 9 A AAN sugere o uso de outro mAb se o risco for alto, embora ocrelizumabe e rituximabe também apresentem esse risco. 8

Medicamentos de pré-tratamento

Os efeitos adversos específicos de drogas de mAbs estão listados em TABELA 1 ; no entanto, para todos os mAbs, os efeitos adversos mais comuns incluem febre, calafrios, fadiga, dor de cabeça, hipotensão, reações dermatológicas, náuseas, vômitos e diarreia. Dada a administração de infusão IV da maioria dos mAbs, muitos desses efeitos adversos ocorrem durante uma reação de infusão relacionada à hipersensibilidade. 10-20 Para reduzir a frequência e a gravidade dessas reações, os pacientes geralmente recebem medicamentos e fluidos antes de uma infusão. Pré-medicações comuns administradas antes da infusão IV incluem metilprednisolona para prevenir reações imunomediadas, difenidramina para prurido e reações dermatológicas e paracetamol para prevenir febre e calafrios. MESA 2 resume as recomendações de pré-medicação para alentuzumabe, ocrelizumabe e rituximabe quando administrados por infusão IV, juntamente com a dose e o momento ideal. Deve-se notar que o natalizumabe também é administrado por infusão IV, mas não possui recomendações específicas de pré-medicação. 10-20



Vacinas recomendadas

Como os mAbs interferem no sistema imunológico do paciente, há um risco aumentado de infecções do trato respiratório superior, infecções do trato respiratório inferior, infecções do trato urinário, infecções fúngicas e infecções virais. 11-21 Infecções evitáveis ​​por vacinação podem impactar significativamente a morbidade, mortalidade e qualidade de vida em pacientes com EM. Pacientes com EM que estão recebendo DMT correm o risco de infecções graves evitáveis ​​por vacinação, especificamente o vírus varicela zoster e o vírus da hepatite B. A AAN tem uma diretriz separada especificamente sobre vacinas na EM que desaconselha o uso de vacinas vivas em pacientes usando mAbs por causa de seu sistema imunológico enfraquecido; vacinas vivas devem ser administradas 6 semanas antes do início da terapia, se possível. As vacinas inativadas, incluindo a vacina contra influenza, são seguras para administrar e são fortemente recomendadas para prevenir a doença, a menos que exista uma contraindicação específica do paciente. No entanto, se o paciente estiver tendo uma recaída, todas as vacinas devem ser adiadas até a resolução clínica, com base em dados que sugerem que as imunizações podem piorar a gravidade da recaída. vinte e um



Terapias em andamento

O prognóstico da EM mudou significativamente desde o desenvolvimento do DMT, especificamente mAbs. Várias opções de terapia estão atualmente passando por ensaios clínicos como terapia adjuvante ou monoterapia em pacientes com EM. No final de 2021, 11 ensaios clínicos de fase III avaliavam o uso de quatro novos medicamentos para o tratamento de formas recorrentes e remitentes de EM: IMU-838, ubituximabe, tolebrutinibe e evobrutinibe. 22

Embora essas drogas ofereçam esperança, talvez o avanço mais promissor seja uma vacina para a prevenção da EM. Por mais de 40 anos, a epidemiologia da EM foi atribuída à mononucleose infecciosa, causada pelo vírus Epstein-Barr (EBV). 22.23 A pesquisa publicada em 2022 validou a ligação entre EBV e MS com base em uma análise de 10 milhões de militares dos EUA realizada ao longo de uma década. 24 Os pesquisadores concluíram que os pacientes que foram expostos ao EBV tinham aproximadamente 32 vezes mais chances de desenvolver EM do que aqueles que não foram, com apenas um paciente desenvolvendo EM sem exposição prévia ao EBV. Embora a maioria dos pacientes com EM tivesse exposição prévia ao EBV, nem todos os pacientes com exposição ao EBV desenvolveram EM. Os fatores que aumentaram o risco de EM nesses pacientes incluíram tabagismo, deficiência de vitamina D e genética. Os pesquisadores concluíram que, se a infecção por EBV pudesse ser evitada, o risco de EM poderia ser reduzido. 24 Várias empresas de biotecnologia fizeram progressos significativos no avanço de vacinas especificamente para a prevenção do EBV. 23



O Papel do Farmacêutico

Os farmacêuticos continuam sendo um recurso acessível para pacientes, cuidadores e profissionais de saúde. À medida que os ensaios clínicos continuam e as diretrizes baseadas em evidências são atualizadas, os farmacêuticos devem se manter informados sobre as orientações atuais sobre o uso de mAbs na EM. Farmacêuticos que trabalham em farmácias especializadas ou em ambientes clínicos geralmente estão fortemente envolvidos no monitoramento da terapia para EM, a fim de garantir eficácia e segurança. Além disso, os farmacêuticos em qualquer ambiente podem auxiliar os provedores com autorizações prévias ou apelações necessárias para obter cobertura de seguro e ajudar os pacientes a se inscreverem em programas de assistência oferecidos pelos fabricantes de medicamentos. Os farmacêuticos podem educar e aconselhar os pacientes sobre medicamentos e o que esperar da terapia mAb. Os farmacêuticos também podem reforçar os objetivos da terapia e melhorar a adesão à medicação acompanhando o paciente regularmente. As barreiras à adesão podem ser discutidas a cada interação, e o farmacêutico pode auxiliar nas soluções. Os farmacêuticos podem desempenhar vários papéis no gerenciamento da EM e no uso de mAbs, e seu envolvimento continuará a crescer à medida que novas terapias forem disponibilizadas.

REFERÊNCIAS

1. Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (NINDS). Esclerose múltipla. www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/multiple-sclerosis. Accessed September 13, 2022.
2. Huang WJ, Chen WW, Zhang X. Esclerose múltipla: patologia, diagnóstico e tratamentos. Exp Ther Med. 2017;13(6):3163-3166.
3. Olek MJ, Howard J. Apresentação clínica, evolução e prognóstico da esclerose múltipla em adultos. Pós TW, ed. Atualizado. Waltham, MA: UptoDate, Inc. www.uptodate.com. Accessed September 11, 2022.
4. Bainbridge JL, Miravalle A, Shieen Wong P, Makelky MJ. Esclerose múltipla. In: DiPiro JT, Yee GC, Posey LM, e outros, eds. Farmacoterapia: Uma Abordagem Fisiopatológica. 11ª ed. Nova York, NY: McGraw Hill; 2020.
5. Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla. Tipos de esclerose múltipla. www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS. Accessed October 3, 2022.
6. My-MS.org. Tipos de esclerose múltipla. https://my-ms.org/ms_types.htm. Accessed October 12, 2022.
7. Instituto Nacional do Câncer. Anticorpo monoclonal. www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/monoclonal-antibody. Accessed September 19, 2022.
8. Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, et al. Resumo das recomendações das diretrizes práticas: terapias modificadoras da doença para adultos com esclerose múltipla: relatório do Subcomitê de Desenvolvimento, Disseminação e Implementação de Diretrizes da Academia Americana de Neurologia. Neurologia. 2018;90(17):777-788.
9. NINDS. Leucoencefalopatia multifocal progressiva. www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/progressive-multifocal-leukoencephalopathy. Accessed October 12, 2022.
10. Olek MJ, Mowry E. Terapias modificadoras da doença para esclerose múltipla: farmacologia, administração e efeitos adversos. Pós TW, ed. Atualizado. Waltham, MA: UptoDate, Inc; 2022. www.uptodate.com. Accessed September 20, 2022.
11. Alentuzumabe. In: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18 de fevereiro de 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 29, 2022.
12. Informações sobre o produto Lemtrada (alemtuzumabe). Cambridge, MA: Genzyme Corp; agosto de 2022.
13. Natalizumabe. In: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18 de fevereiro de 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
14. Informações sobre o produto Tysabri (natalizumabe). Cambridge, MA: Biogen Inc; Dezembro de 2021. See More
15. Ocrelizumabe. In: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18 de fevereiro de 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
16. Informações do produto Ocrevus (ocrelizumabe). South San Francisco, CA: Genentech, Inc; agosto de 2022.
17. Ofatumumabe. In: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18 de fevereiro de 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
18. Informações do produto Kesimpta (ofatumumabe). East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; setembro de 2022.
19. Rituximabe. In: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18 de fevereiro de 2022. https://online.lexi.com. Accessed October 3, 2022.
20. Informações do produto Rituxan (rituximabe). South San Francisco, CA: Genentech, Inc; dezembro
21. Farez MF, Correale J, Armstrong MJ, et al. Resumo da atualização das diretrizes práticas: infecções evitáveis ​​por vacina e imunização na esclerose múltipla: relatório do Subcomitê de Desenvolvimento, Disseminação e Implementação de Diretrizes da Academia Americana de Neurologia. Neurologia. 2019;93(13):584-594.
22. Atualização de Hoffman M. Pipeline: estado do desenvolvimento clínico para esclerose múltipla. Neurologia ao vivo. www.neurologylive.com/view/pipeline-update-status-clinical-development-multiple-sclerosis. Accessed September 16, 2022.
23. Maple PA, Ascherio A, Cohen JI, et al. O potencial das vacinas EBV para prevenir a esclerose múltipla. Neurol frontal. 2022;13:887794.
24. Boyle A. Estudo inovador em militares dos EUA encontra ligação entre MS, vírus Epstein-Barr. Medicina dos EUA. www.usmedicine.com/clinical-topics/multiple-sclerosis/ground-breaking-study-in-u-s-military-finds-link-between-ms-epstein-barr-virus/. Accessed September 18, 2022.

O conteúdo contido neste artigo é apenas para fins informativos. O conteúdo não pretende ser um substituto para aconselhamento profissional. A confiança em qualquer informação fornecida neste artigo é exclusivamente por sua conta e risco.