Revisão das NMEs Selecionadas 2022
Farmácia dos EUA. 2022;47(10):HS2-HS9.
Novas entidades moleculares (NMEs), conforme definido pela FDA, são novos medicamentos contendo como ingrediente ativo uma substância química comercializada pela primeira vez nos Estados Unidos. As seguintes descrições de NMEs aprovadas em 2021–2022 ( TABELA 1 ) detalham os perfis clínicos e farmacológicos básicos de cada novo medicamento, bem como as principais precauções e advertências. Também está incluído um breve resumo de dados selecionados de farmacocinética, reação adversa, interação medicamentosa e dosagem submetidos ao FDA em apoio ao Novo Pedido de Medicamento do fabricante. Esta revisão pretende ser objetiva e não avaliativa no conteúdo. As informações para cada NME foram obtidas principalmente de fontes publicadas antes da aprovação do FDA. A experiência demonstra claramente que muitos aspectos do perfil terapêutico de um NME não são detectados em estudos clínicos de pré-comercialização e surgem após o uso do medicamento na população em geral. Por exemplo, reações adversas não relatadas anteriormente tornam-se aparentes para alguns NMEs dentro de vários anos de sua comercialização. Alguns NMEs podem eventualmente adquirir pelo menos um aviso de caixa preta para reações adversas graves a medicamentos ou são retirados do mercado por razões de segurança que não foram reconhecidas no momento da aprovação. Portanto, embora esta revisão ofereça uma introdução a alguns novos medicamentos, é essencial que os profissionais estejam cientes das mudanças em seus perfis terapêuticos, conforme relatado na literatura farmacêutica e pelos pacientes.
Asciminibe (Scemblix, Novartis)
Indicação e Perfil Clínico 1 : O asciminib, um inibidor de quinase, recebeu aprovação acelerada do FDA para o tratamento de pacientes adultos com leucemia mieloide crônica positiva para o cromossomo Filadélfia em fase crônica (Ph+ CML-CP) previamente tratados com dois ou mais inibidores de tirosina quinase (TKIs). Também recebeu aprovação padrão para o tratamento de pacientes adultos com Ph+ CML-CP com a mutação T315I.
A aprovação foi baseada nos resultados do estudo ASCEMBL de fase III, bem como um estudo de fase I em pacientes com LMC-CP Ph+ com a mutação T315I (CML-CP/T315I Ph+). No estudo de fase I, 45 pacientes com Ph+ CML-CP/T315I receberam asciminibe 200 mg duas vezes ao dia e continuaram o tratamento até toxicidade inaceitável ou falha do tratamento. A resposta molecular maior (MMR) foi alcançada em 24 semanas em 42% dos pacientes, e a MMR foi alcançada em 96 semanas em 49%. A duração média do tratamento foi de 108 semanas.
ASCEMBL incluiu pacientes com Ph+ LMC-CP que apresentaram resistência ou intolerância a pelo menos dois TKIs. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 e estratificados de acordo com o status da resposta citogenética principal para o braço experimental (asciminibe 40 mg por via oral duas vezes ao dia) ou o braço comparador ativo (bosutinibe 500 mg por via oral uma vez ao dia). Às 24 semanas, o asciminib quase dobrou a taxa de MMR versus bosutinib (25% vs. 13%). A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a reações adversas foi mais de três vezes menor no braço de asciminibe versus o braço de bosutinibe (7% vs. 25%).
Farmacologia e Farmacocinética 1.2 : Asciminibe ( FIGURA 1 ) é um ABL/BCR-ABL1 TKI. Ao contrário de outros inibidores de BCR-ABL, como o imatinib, o asciminib não se liga ao sítio de ligação do trifosfato de adenosina no sítio ativo da enzima; em vez disso, ele se liga alostericamente ao bolso do miristoil ABL. Como resultado, o asciminib é ativo contra BCR-ABL1 de tipo selvagem, bem como contra várias formas mutantes resistentes a drogas da quinase, incluindo a mutação T315I.
O asciminib demonstra uma ligeira exposição não linear (AUC e concentração máxima do fármaco [C máximo ]) no estado de equilíbrio dentro da faixa de dosagem de 10 mg a 200 mg. Refeições ricas em gordura reduziram a AUC e C máximo , e insuficiência hepática e renal aumentaram a AUC extrapolada para o infinito e C máximo . O volume de distribuição no estado estacionário é de 151 L, e a depuração aparente total é estimada em 6,7 L/h para 40 mg duas vezes ao dia e 80 mg uma vez ao dia e 4,1 L/h para 200 mg duas vezes ao dia. A meia-vida de eliminação terminal varia de 5,5 horas com 40 mg duas vezes ao dia a 9 horas com 200 mg duas vezes ao dia. O asciminib é metabolizado por oxidação mediada por CYP3A4 e glucuronidação mediada por UGT2B7 e UGT2B17.
Reações Adversas e Interações Medicamentosas 1.2 : As reações adversas mais comuns (<20%) relatadas com asciminibe foram infecções do trato respiratório superior, dor musculoesquelética, fadiga, náusea, erupção cutânea e diarreia. As anormalidades laboratoriais mais comuns (<20%) foram diminuição da contagem de plaquetas, hemoglobina e neutrófilos e aumento dos níveis de triglicerídeos, creatina quinase, alanina aminotransferase, lipase e amilase.
Não foram relatadas contra-indicações. Advertências e precauções incluem mielossupressão, toxicidade pancreática, hipertensão, hipersensibilidade, toxicidade cardiovascular e toxicidade embriofetal. Como substrato e inibidor do CYP3A4, o asciminib deve ser usado com cautela com inibidores potentes do CYP3A4. O asciminib também inibe o CYP2C9 e a P-glicoproteína. O asciminib não deve ser usado concomitantemente com uma solução oral de itraconazol contendo hidroxipropil-beta-ciclodextrina, o que diminui a eficácia do asciminib.
Dosagem e Administração 1 : O asciminib está disponível em comprimidos de 20 mg e 40 mg. A dosagem recomendada em pacientes com LMC-CP Ph+ previamente tratados com dois ou mais TKIs é de 80 mg por via oral uma vez ao dia ou 40 mg por via oral duas vezes ao dia. A dosagem recomendada para pacientes com LMC-CP Ph+ com a mutação T315I é de 200 mg por via oral duas vezes ao dia. O asciminib deve ser tomado sem alimentos e o consumo de alimentos deve ser evitado por pelo menos 2 horas antes e 1 hora após a administração.
Nivolumab e Relatlimab-rmbw (Opdualag, Bristol-Myers Squibb)
Indicação e Perfil Clínico 3.4 : O medicamento combinado contendo nivolumab e relatlimab-rmbw foi aprovado para o tratamento de melanoma irressecável ou metastático em pacientes adultos e pediátricos com 12 anos ou mais. A eficácia foi estabelecida em Relatlimab e Nivolumab versus Nivolumab em Melanoma Avançado Não Tratado (RELATIVITY-047), um estudo randomizado, duplo-cego, fase II/III. RELATIVITY-047 comparou a combinação de nivolumab mais relatlimab com monoterapia de nivolumab em relação ao desfecho primário de sobrevida livre de progressão (PFS). A PFS foi definida como o tempo entre a data da randomização e a data da primeira progressão tumoral documentada ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. Os desfechos secundários incluíram sobrevida global e taxa de resposta global. A PFS mediana foi de 10,1 meses no braço de nivolumabe e relatlimabe versus 4,6 meses no braço de monoterapia. A razão de risco para progressão ou morte foi de 0,75. Os pesquisadores concluíram que a inibição do gene 3 de ativação de linfócitos ( LAG-3 ) e o receptor de morte programada-1 (PD-1) proporcionaram um benefício maior em relação ao PFS do que a inibição de PD-1 sozinho em pacientes com melanoma metastático ou irressecável não tratado anteriormente.
Farmacologia e Farmacocinética 3.4 : Este agente é uma combinação de nivolumab (um anticorpo de imunoglobulina humana [Ig] G4 bloqueador de PD-1) e relatlimab (um anticorpo IgG4 de imunoglobulina humana bloqueadora de LAG-3). Nivolumab bloqueia a interação dos ligantes PD-L1 e PD-L2 com seu receptor PD-1, reduzindo a inibição da resposta imune mediada pela via PD-1, incluindo a resposta imune antitumoral. O relatlimab liga-se ao receptor LAG-3, bloqueando a interação com seu ligante, incluindo o complexo principal de histocompatibilidade II; essa ação reduz a inibição da resposta imune mediada pela via LAG-3. As ações combinadas de nivolumab e relatlimab aumentam a ativação de células T em maior extensão do que qualquer anticorpo sozinho.
A administração da dose recomendada de relatlimab resultou em uma concentração máxima média de 62,2 mcg/mL e uma concentração média de 28,8 mcg/mL, enquanto o nivolumab resultou em uma concentração máxima média de 187 mcg/mL e uma concentração média de 94,4 mcg/mL . O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio foi de 6,6 L para relatlimab e 6,6 L para nivolumab. A depuração e a meia-vida do relatlimabe são de 5,5 mL/h e 26,2 dias, respectivamente, e se correlacionam bem com as do nivolumabe (7,6 mL/h e 26,5 dias, respectivamente). Variações de idade, sexo, raça, insuficiência renal leve ou moderada e insuficiência hepática leve ou moderada não tiveram efeito clinicamente importante na depuração de nivolumabe e relatlimabe. Os efeitos da insuficiência renal ou hepática grave na farmacocinética de nivolumab e relatlimab são desconhecidos.
Reações Adversas e Interações Medicamentosas 3.4 : As reações adversas mais comuns (³20% dos pacientes) relatadas com nivolumab e relatlimab-rmbw foram dor musculoesquelética, fadiga, erupção cutânea, prurido e diarreia. Outros efeitos adversos (>10%) incluíram vitiligo, hipotireoidismo, diminuição do apetite, náusea, tosse e dor de cabeça. As alterações laboratoriais mais comumente relatadas (<20%) foram diminuição da hemoglobina, linfócitos e sódio e aumento da aspartato transaminase e alanina transaminase.
Não há contraindicações para nivolumab e relatlimab-rmbw; entretanto, advertências e precauções incluem reações adversas imunomediadas graves ou fatais, reações relacionadas à infusão, complicações do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas e toxicidade embriofetal. Este agente não deve ser usado em mulheres grávidas, pois demonstrou causar danos ao feto. Não existem dados disponíveis sobre nivolumab e relatlimab-rmbw em mulheres grávidas para avaliar o risco associado ao medicamento.
Dosagem e Administração 3 : Este agente é fornecido como uma solução estéril e sem conservantes de 240 mg de nivolumab e 80 mg de relatlimab por 20 mL (12 mg e 4 mg/mL) em frascos de dose única. A dosagem recomendada para pacientes adultos e pediátricos com 12 anos ou mais e pesando pelo menos 40 kg é de 480 mg de nivolumab e 160 mg de relatlimab administrados IV a cada 4 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Nivolumab e relatlimab-rmbw podem ser administrados diluídos ou não diluídos. Quando diluído, este agente pode ser misturado com cloreto de sódio a 0,9%, USP, ou injeção de dextrose a 5%, USP, com uma faixa de concentração de nivolumab 3 mg/mL a 12 mg/mL e relatlimab 1 mg/mL a 4 mg/mL em adultos e pacientes pediátricos com idade igual ou superior a 12 anos com peso mínimo de 40 kg. O volume máximo de infusão é de 160 mL. Nivolumab e relatlimab-rmbw devem ser administrados durante 30 minutos através de uma linha IV contendo um filtro em linha de polietersulfona, nylon ou polivinilideno estéril, não pirogênico, de baixa ligação a proteínas (tamanho do poro: 0,2-1,2 µm). Não são recomendadas modificações de dosagem.
Tisotumab vedotin-tftv (Tivdak, Seagen)
Indicação e Perfil Clínico 5.6 : Tisotumab vedotin-tftv recebeu aprovação para tratamento de câncer cervical recorrente ou metastático em adultos com progressão da doença durante ou após quimioterapia. A eficácia foi estabelecida por meio do innovaTV 204, um estudo de fase II multicêntrico, aberto, de braço único, realizado na Europa e nos Estados Unidos. O estudo incluiu pacientes com 18 anos ou mais que apresentavam câncer cervical recorrente ou metastático com histologia de células escamosas, adenocarcinoma ou adenoescamoso; teve doença progressiva durante ou após quimioterapia dupla mais bevacizumab, se elegível; não havia recebido mais de dois regimes sistêmicos anteriores para câncer cervical recorrente ou metastático; tinha doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST); e tinha um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.
O desfecho primário do estudo foi a taxa de resposta objetiva confirmada (ORR); endpoints secundários foram a duração da resposta, tempo de resposta e sobrevida livre de progressão. Os pacientes receberam tisotumab vedotin-tftv 2 mg/kg (até um máximo de 200 mg) IV a cada 3 semanas até a doença progressiva verificada pelo comitê de revisão independente (IRC) de acordo com os critérios RECIST (v1.1) ou toxicidade inaceitável. Modificações de dose foram permitidas para gerenciamento de eventos adversos. Uma ORR confirmada estimada de 21% a 25% foi usada para determinar um tamanho de amostra de 100 pacientes, e os pacientes foram incluídos para análise se receberam pelo menos uma dose do medicamento. Todos, exceto um dos 102 pacientes, receberam pelo menos uma dose. A ORR confirmada pelo IRC foi de 24%. Sete pacientes tiveram resposta completa e 17 pacientes tiveram resposta parcial.
Farmacologia e Farmacocinética 5.6 : Tisotumab vedotin-tftv ( FIGURA 2 ) é um conjugado de anticorpo-droga (ADC) direcionado ao fator tecidual (TF) que consiste em um anticorpo anti-TF IgG1-kappa conjugado com monometil auristatina E (MMAE), um agente disruptor de microtúbulos. Acredita-se que a atividade anticancerígena de tisotumab vedotin-tftv envolve a ligação de ADC a células cancerígenas que expressam TF. Esta atividade de ligação resulta na liberação de MMAE, que inibe a divisão ativa das células. In vitro, tisotumab vedotin-tftv também medeia a fagocitose celular dependente de anticorpos, bem como a citotoxicidade celular dependente de anticorpos.
A administração de um ciclo de 3 semanas de tisotumab vedotin-tftv 2 mg/kg resultou em concentrações médias máximas de 40,8 mcg/mL perto do final da infusão. O MMAE não conjugado resultou em concentrações médias máximas de 5,91 ng/mL 2 a 3 dias após a dosagem de tisotumab vedotina-tftv. O metabolismo do conjugado da droga resulta em pequenos peptídeos, aminoácidos, MMAE não conjugado e catabólitos relacionados ao MMAE não conjugado. O MMAE não conjugado é metabolizado principalmente pelo CYP3A4. A meia-vida terminal do tisotumab vedotin-tftv é de 4,04 (intervalo: 2,26-7,25) dias.
Reações Adversas e Interações Medicamentosas 5.6 : As reações adversas mais comuns (<25%) foram fadiga, náusea, diarreia, neuropatia periférica, alopecia, erupção cutânea, epistaxe, hemorragia vascular, reações adversas conjuntivais (conjuntivite, abrasão conjuntival, erosão conjuntival, hiperemia conjuntival, susto conjuntival, conjuntivite não infecciosa, hiperemia e hemorragia conjuntival) e olho seco. Tisotumab vedotin-tftv não tem contraindicações; entretanto, as advertências incluem reações adversas oculares, neuropatia periférica, hemorragia, pneumonite e toxicidade embriofetal. A pré-medicação e os cuidados oculares necessários devem ser seguidos para reduzir o risco de reações adversas oculares. As recomendações para cuidados com os olhos incluem exame oftalmológico inicial e periódico e o uso de colírios de corticosteroides tópicos, colírios vasoconstritores oculares tópicos, compressas frias, colírios lubrificantes tópicos e lentes de contato.
As interações medicamentosas com tisotumab vedotin-tftv envolvem o metabolismo de MMAE não conjugado via CYP3A4. O uso concomitante de tisotumab vedotin-tftv com inibidores potentes do CYP3A4 pode aumentar a exposição ao MMAE não conjugado, o que pode aumentar o risco de reações adversas.
Dosagem e Administração 5 : Tisotumab vedotin-tftv é fornecido como um frasco de dose única de 40 mg para reconstituição. A dosagem recomendada para pacientes com peso igual ou superior a 100 kg é de 2 mg/kg, até um máximo de 200 mg, a cada 3 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O medicamento deve ser administrado como uma infusão durante 30 minutos através de uma linha IV contendo um filtro em linha de 0,2 µm. A dosagem pode ser reduzida para 1,3 mg/kg para a primeira redução e 0,9 mg/kg para a segunda redução, e a terapia deve ser descontinuada permanentemente em pacientes incapazes de tolerar 0,9 mg/kg. Uma vez que o frasco de dose única seja adequadamente reconstituído, a dose calculada pode ser diluída com injeção de dextrose a 5%, USP, injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP ou injeção de Ringer com lactato, USP. A bolsa de infusão deve ser de tamanho apropriado para permitir diluente suficiente para atingir uma concentração final de tisotumab vedotina-tftv de 0,7 mg/mL a 2,4 mg/mL. O paciente deve ser pré-tratado com esteróides e colírios vasoconstritores antes da administração. As bolsas frias devem ser aplicadas (com os olhos totalmente cobertos) após a administração do colírio, e as bolsas frias devem permanecer no local durante a infusão, mudando conforme necessário para garantir que a área dos olhos permaneça fria.
Mobocertinibe (Exkivity, Takeda)
Indicação e Perfil Clínico 7,8 : O mobocertinibe, um inibidor da quinase, é aprovado para o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) localmente avançado ou metastático com mutações de inserção do exon 20 do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (confirmado por um teste aprovado pela FDA) em adultos cuja doença progrediu durante ou após a quimioterapia à base de platina. Esta indicação foi aprovada sob aprovação acelerada com base na taxa de resposta global (ORR) e duração da resposta (DoR). A aprovação continuada para esta indicação pode depender da verificação e descrição do benefício clínico em estudos confirmatórios.
A aprovação é baseada nos resultados de um estudo de fase I/II de mobocertinibe envolvendo 114 pacientes com CPNPC positivo para inserção de exon 20 de EGFR que haviam recebido quimioterapia prévia à base de platina. Os pacientes foram tratados com 160 mg uma vez ao dia até progressão da doença ou toxicidade intolerável. A ORR foi de 28% por revisão central independente cega; ORR avaliado pelo investigador foi de 35%, com um DoR mediano de 17,5 meses. A sobrevida global mediana foi de 24 meses e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 7,3 meses.
Farmacologia e Farmacocinética 7,8 : Mobocertinibe ( FIGURA 3 ) é um inibidor de quinase projetado para direcionar seletivamente as mutações de inserção do exon 20 do EGFR em concentrações mais baixas do que o EGFR de tipo selvagem. In vitro, o mobocertinibe também inibiu a atividade de outros membros da família EGFR (HER2 e HER4) e uma quinase adicional (quinase de linfócitos B) em concentrações clinicamente relevantes (metade dos valores de concentração inibitória máxima <2 nM).
A biodisponibilidade média do mobocertinibe é de 37%, e o tempo para atingir o pico de concentração (T máximo ) é de 4 horas. O fármaco tem um volume aparente de distribuição de cerca de 3.500 L no estado de equilíbrio e está 99% ligado às proteínas plasmáticas. O mobocertinibe é metabolizado principalmente pelo CYP3A, dando origem a dois metabólitos ativos – AP32960 e AP32914 – que são equipotentes ao medicamento original. O mobocertinib é excretado principalmente nas fezes (76%) como metabólitos (com 6% como mobocertinibe inalterado). A meia-vida média de eliminação plasmática é de 18 horas no estado de equilíbrio. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética com base na idade, raça, sexo, peso corporal, insuficiência renal leve ou moderada ou insuficiência hepática leve. O efeito da insuficiência renal ou hepática grave na cinética não foi determinado.
Reações Adversas e Interações Medicamentosas 7,8 : As reações adversas com mobocertinibe incluem diarreia, erupção cutânea, náusea, estomatite, vômito, diminuição do apetite, paroníquia, fadiga e pele seca. Anormalidades laboratoriais de grau 3/4, incluindo linfócitos diminuídos, amilase aumentada, lipase aumentada, potássio diminuído, hemoglobina diminuída, creatinina aumentada e magnésio diminuído, também foram relatadas. O rótulo inclui uma caixa preta avisando que o mobocertinibe pode causar prolongamento do intervalo QT (QTc) corrigido pela frequência cardíaca com risco de vida, incluindo torsades de pointes, que pode ser fatal. Portanto, é necessário monitorar QTc e eletrólitos na linha de base e periodicamente durante o tratamento; o monitoramento deve ser realizado com mais frequência em pacientes com fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc. O uso concomitante de outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc ou inibidores moderados a fortes do CYP3A deve ser evitado com mobocertinibe, pois podem prolongar ainda mais o intervalo QTc. Com base na gravidade do prolongamento do intervalo QTc, quando ocorrer, a terapia com mobocertinibe deve ser suspensa, reduzida ou descontinuada permanentemente.
Dosagem e Administração 7,8 : Mobocertinib é fornecido em cápsulas de 40 mg. A dosagem recomendada é de 160 mg por via oral uma vez ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O medicamento deve ser tomado à mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos. As cápsulas devem ser engolidas inteiras, não mastigadas, abertas ou dissolvidas em líquidos. Se uma dose for esquecida por mais de 6 horas, essa dose deve ser omitida e a próxima dose tomada no dia seguinte no horário programado. Se uma dose for vomitada, uma dose adicional não deve ser tomada; em vez disso, a próxima dose deve ser tomada conforme prescrito no dia seguinte.
Lutetium Lu 177 vivivotide tetraxetan (Pluvicto, Advanced Accelerator Applications)
Indicação e Perfil Clínico 9.10 : Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan é indicado para o tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) positivo para antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) em adultos que receberam inibição da via do receptor de andrógeno e quimioterapia baseada em taxano. Como o PSMA é altamente expresso em >80% dos pacientes com CP, é um importante biomarcador fenotípico para avaliar a progressão do CP metastático. PC é a principal causa de morte relacionada ao câncer nos Estados Unidos; O PC metastático tem uma taxa de sobrevida de 5 anos <30%, e os pacientes com mCRPC que progridem em várias linhas de terapia têm opções de tratamento limitadas.
Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan é a primeira terapia de radioligando direcionada (RLT) aprovada pela FDA para pacientes elegíveis para mCRPC que combina um composto direcionado à próstata (ligante) com um radioisótopo terapêutico (partícula radioativa). A FDA também aprovou o Locametz, um agente de imagem radiomarcador de gálio Ga 68 gozetotida, para tomografia por emissão de pósitrons de lesões PSMA-positivas em pacientes adultos com mCRPC. Este agente pode identificar pacientes elegíveis para tratamento direcionado com lutécio Lu 177 vipivotida tetraxetan e localizar áreas no corpo onde os tumores de PSMA podem ter se espalhado (por exemplo, tecidos moles, linfonodos ou osso).
A aprovação do lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan é baseada nos resultados do estudo VISION prospectivo, randomizado, aberto, internacional, multicêntrico, de fase III, que incluiu 831 pacientes. Este estudo avaliou a eficácia e segurança do lutécio Lu 177 vipivotida tetraxetan (7,4 GBq administrado por infusão IV a cada 6 semanas por um máximo de seis ciclos) mais o padrão de tratamento (SOC) escolhido pelo investigador no braço de investigação versus SOC no braço de controle . Os participantes tratados com lutécio Lu 177 vipivotide tetraxetan mais SOC tiveram uma redução de 38% no risco de morte e uma redução estatisticamente significativa no risco de progressão da doença radiográfica ou morte em comparação com SOC sozinho. Além disso, 30% dos pacientes com doença avaliável na linha de base demonstraram uma resposta geral (por RECIST 1.1) com lutécio Lu 177 vipivotida tetraxetan mais SOC, em comparação com 2% no braço SOC isolado.
Farmacologia e Farmacocinética 9.10 : Lutécio Lu 177 vipivotida tetraxetan ( FIGURA 4 ), como discutido anteriormente, é um agente terapêutico radioligante. A porção anticancerígena ativa é o radionuclídeo lutécio-177, que está ligado a uma porção de direcionamento que se liga ao PSMA, uma proteína transmembrana que é expressa em PC (incluindo mCRPC). Após a ligação às células que expressam PSMA, a emissão beta-minus do lutécio-177 fornece radiação às células que expressam PSMA, bem como às células circundantes; também induz danos no DNA, desencadeando assim a morte celular.
Após administração IV de lutécio Lu 177 vipivotida tetraxetan, a AUC é de 52,3 ng.h/mL (31,4%) e a concentração máxima no sangue é de 6,58 ng/mL (43,5%) na dosagem recomendada. O volume de distribuição do fármaco é de 123 L e está 60% a 70% ligado às proteínas plasmáticas. Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan é eliminado principalmente por via renal, e a meia-vida de eliminação terminal deste agente é de 41,6 horas.
Reações Adversas e Interações Medicamentosas 9.10 : As reações adversas associadas ao uso de lutécio Lu 177 vipivotida tetraxetan incluem fadiga, boca seca, náusea, anemia, diminuição do apetite e constipação; anormalidades laboratoriais incluem diminuição de linfócitos, hemoglobina, leucócitos, plaquetas, cálcio e sódio. A segurança e eficácia deste agente não foram estabelecidas em mulheres, mas com base em seu mecanismo de ação, é provável que cause danos a um feto exposto. Os pacientes devem ser aconselhados a abster-se de atividade sexual por 7 dias após o tratamento; eles devem dormir em um quarto separado dos contatos domésticos (3 dias), crianças (7 dias) ou mulheres grávidas (15 dias). Pacientes do sexo masculino com parceiras femininas com potencial reprodutivo devem ser aconselhados a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 14 semanas após a última dose.
Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan não é um substrato, inibidor ou indutor de nenhuma das principais isozimas ou transportadores do citocromo; portanto, a ocorrência de interações medicamentosas metabólicas e excretoras não é prevista.
Dosagem e Administração 9.10 : Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan é um radiofármaco e deve ser manuseado com medidas de segurança adequadas para minimizar a exposição à radiação. É fornecido como uma injeção para administração IV. A dosagem recomendada é de 7,4 GBq (200 mCi) IV a cada 6 semanas por até seis doses, ou até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pode ser necessário interromper temporariamente a dosagem (prolongando o intervalo de dosagem de 6 semanas para cada 10 semanas), reduzir a dose ou descontinuar permanentemente o tratamento para controlar os efeitos adversos. Se um atraso no tratamento devido a uma reação adversa persistir por >4 semanas, o tratamento com lutécio Lu 177 vipivotida tetraxetan deve ser descontinuado. A dose pode ser reduzida em 20% para 5,9 GBq (160 mCi) uma vez; não reescalone. Se um paciente tiver outras reações adversas que exigiriam uma redução adicional da dose, o tratamento deve ser descontinuado.
REFERÊNCIAS
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9. Pluvicto (lutécio Lu 177 vivivotide tetraxetan) na embalagem. Millburn, NJ: Advanced Accelerator Applications USA, Inc; março de 2022.
10. Neels OC, Kopka K, Liolios C, Afshar-Oromieh A. Inibidores de PSMA radiomarcados. Câncer (Basileia) . 2021;13(24):6255.
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