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Uma revisão da artrite reumatóide para farmacêuticos


US Pharm. 2022;47(11):36-71.





ABSTRATO: A artrite reumatoide (AR) é causada por uma resposta autoimune na qual o sistema imunológico ataca os tecidos sinoviais das articulações e outros tecidos. A terapia se concentra em uma abordagem de tratamento para o alvo, geralmente envolvendo o início e a titulação de medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) com o objetivo de remissão da doença ou alívio significativo dos sintomas, dependendo da gravidade. O metotrexato é o DMARD recomendado para início na maioria dos pacientes, embora seu uso dependa das características individuais do paciente e da tomada de decisão compartilhada. A adição de outros DMARDs, incluindo agentes biológicos, pode ser considerada à medida que o tratamento progride. Dada a dosagem complicada, os perfis de eventos adversos e os custos potencialmente altos associados à farmacoterapia para AR, os farmacêuticos podem realizar serviços úteis tanto para os pacientes quanto para os prescritores.



A artrite reumatóide (AR) é uma doença autoimune crônica caracterizada por inflamação do tecido sinovial nas articulações que resulta em dor e rigidez nas articulações. Inicialmente, as pequenas articulações das mãos e punhos são mais comumente afetadas, com possível progressão para os joelhos, tornozelos, ombros, cotovelos e outras articulações. Com o tempo, a AR pode ter manifestações extraarticulares envolvendo outros sistemas e órgãos do corpo, como coração, pulmões e rins. 1-3

Epidemiologia

A AR é uma das doenças autoimunes mais comuns, com uma prevalência estimada de cerca de 0,5% nos Estados Unidos (em comparação com 0,24% globalmente). 4.5 A AR geralmente se desenvolve na meia-idade; a taxa de desenvolvimento antes dos 50 anos é <1% e a prevalência aumenta com o aumento da idade. 6 As mulheres são mais comumente afetadas, com um risco estimado ao longo da vida de 3,6% em comparação com 1,7% para os homens. 6 A genética e a história familiar também desempenham um papel no risco ao longo da vida, pois a incidência de AR é 3,02 vezes e 4,64 vezes maior em pessoas com pais e irmãos afetados, respectivamente, do que naquelas sem parentes de primeiro grau afetados. 7

Também foi demonstrado que fatores externos afetam a incidência de desenvolvimento de AR ao longo da vida, sendo o tabagismo o mais bem estabelecido deles. Estudos demonstraram que a fumaça do cigarro pode quase dobrar o risco de uma pessoa desenvolver AR. 8 Obesidade, dieta e exposição ocupacional à poeira de sílica são outros fatores externos associados ao aumento do risco de AR. 9



Fisiopatologia

A AR é descrita com mais precisão como uma doença inflamatória imunomediada. 3 Na AR, o sistema imunológico é incapaz de distinguir tecido próprio de tecido não próprio, de modo que ataca os tecidos sinoviais e outros tecidos conjuntivos, iniciando uma cascata imune e desregulação da via inflamatória. Os fatores que desencadeiam esse processo inflamatório não são bem compreendidos, mas os processos imunológicos normais são afetados negativamente. Isso pode resultar em inflamação, proliferação celular e destruição de tecidos e fluidos. 1-3.10

A citrulina é um aminoácido gerado pela modificação pós-tradução de resíduos de arginil por peptidil arginina deiminases. O processo de citrulinação é necessário para a formação da pele e outras funções fisiológicas. Em pacientes com AR, ocorre uma resposta autoimune contra peptídeos citrulinados mediada por anticorpos antipeptídeos citrulinados (ACPA). 1-3.11

É comum a presença de anormalidades nas células T em pacientes com AR. Uma dessas anormalidades é o cluster exagerado de diferenciação (CD) 4+ na atividade das células T, sugerindo que a ativação anormal das células T pode contribuir para a patogênese da doença. As células dendríticas expressam citocinas, moléculas de antígeno leucocitário humano de classe II (complexo principal de histocompatibilidade [MHC] II) e moléculas coestimuladoras CD80/86; eles também estão envolvidos na apresentação de antígenos e ativação de células T. 12



As células T requerem dois sinais para ativação; o primeiro sinal é antígeno-específico, envolvendo o MHC, e o segundo sinal envolve a interação do CD80/86 na célula dendrítica com o CD28 na célula T. Uma vez que a célula T é ativada pela célula dendrítica, a célula T secreta mais citocinas inflamatórias (interleucina [IL]-4, IL-6, IL-12), promovendo a proliferação celular ( TABELA 1 ). 12 Quando essas citocinas derivadas de células T são liberadas, mais células T são ativadas, estimulando a diferenciação de células B em células plasmáticas. Essa ativação leva a uma cascata de efeitos sistêmicos, incluindo produção reduzida de hialuronano (um importante lubrificante do líquido sinovial); produção aumentada de metaloproteinase da matriz, que degrada a matriz da cartilagem articular e leva à reabsorção óssea; e danos na cartilagem causados ​​por complexos imunes mediados por anticorpos de células plasmáticas ( FIGURA 1 ). 13.14 O dano articular resultante recruta mais neutrófilos, células T e células B para o espaço articular, causando angiogênese e hiperplasia da membrana sinovial. 1-3,12,13,15,16



Diagnóstico e Teste

Os critérios de classificação do American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism 2010 para AR são usados ​​para classificar pacientes com inchaço definido de pelo menos uma articulação no exame clínico cuja inflamação sinovial não é melhor explicada por outro diagnóstico. 17 Os domínios de A a D recebem pontos com base no envolvimento articular, duração dos sintomas, resultados da sorologia e status de reagente de fase aguda. Os pontos de cada um dos domínios são somados para obter a pontuação total. Uma pontuação total de 6 ou mais é necessária para classificar um paciente com AR definitiva; no entanto, nem todos os pacientes com AR terão uma pontuação tão alta inicialmente. Os critérios de classificação usam vários achados laboratoriais para atribuir pontos para o diagnóstico, incluindo fator reumatóide (FR), ACPA, proteína C reativa (PCR) e velocidade de hemossedimentação (VHS). 17

Não existe um teste laboratorial único para a AR, o que dificulta o diagnóstico definitivo. 1-3.17 O FR, um anticorpo específico para imunoglobulinas, é detectável em 60% a 90% dos pacientes com AR. 18 A presença de FR não é necessariamente diagnóstica de AR, pois pode ocorrer em outras doenças do tecido conjuntivo e infecções crônicas, e mesmo em pessoas saudáveis. Comparado com RF, ACPA tem sensibilidade semelhante, mas maior especificidade. O fato de ACPA poder ser detectado até 15 anos antes do início dos sintomas clínicos da AR indica uma fase pré-clínica da doença na qual a ativação imunológica já está ocorrendo. 3 Se FR e ACPA forem positivos, a sensibilidade e a especificidade do diagnóstico aumentam substancialmente. 17.19 A presença de anticorpos na AR é conhecida como AR soropositiva, que é uma classificação importante para o diagnóstico. Marcadores inflamatórios como VHS e PCR tendem a estar elevados na AR, mas são inespecíficos para fins diagnósticos. 1,2,17



Tratamento

Uma ampla gama de opções de terapia está disponível para AR. Os objetivos do tratamento são reduzir a inflamação articular, evitar mais destruição articular e reduzir a dor associada. Os medicamentos usados ​​para prevenir danos nas articulações são categorizados em DMARDs sintéticos e biológicos ( MESA 2 ). 20-42



Pacientes virgens de DMARD com atividade de doença moderada a alta: A monoterapia com metotrexato (MTX) é o tratamento de escolha para pacientes virgens de tratamento que apresentam atividade da doença moderada a alta. vinte e um Com base amplamente em dados de eficácia e segurança bem estabelecidos, bem como no custo geralmente baixo do tratamento, o MTX é recomendado em relação a outros DMARDs sintéticos convencionais (csDMARDs), DMARDs sintéticos direcionados (tsDMARDs), DMARDs biológicos (bDMARDs) e terapias de combinação associadas. Esta é uma recomendação ampliada, pois as diretrizes anteriores não continham uma recomendação para um DMARD preferencial em pacientes com AR recém-diagnosticados com atividade de doença moderada a alta; as diretrizes mais antigas recomendavam apenas que um único DMARD fosse iniciado em vez de terapia dupla ou tripla. 21:43-45



Além disso, evitar a terapia glicocorticoide concomitante de rotina é condicionalmente recomendado sobre o uso sistêmico em pacientes virgens de tratamento. 22 A única situação em que a adição de glicocorticoides à monoterapia com csDMARD deve ser considerada é quando o início de ação do DMARD pode não ser adequado para o tratamento oportuno do paciente. A terapia com glicocorticóides pode servir como uma ponte apropriada de curto prazo até que uma resposta adequada possa ser estabelecida. Este tratamento deve priorizar a menor dose efetiva para prevenir efeitos adversos (EAs) de longo prazo. Para evitar tais toxicidades, o uso de glicocorticoides deve ser limitado a uma duração não superior a 3 meses. 22

Pacientes virgens de DMARD com baixa atividade da doença: No cenário de baixa atividade da doença, o MTX como monoterapia com DMARD não é mais o tratamento de primeira linha preferido. 21.46 Em vez disso, com base em seu perfil de EA geralmente mais favorável, a hidroxicloroquina agora é vista como a opção de tratamento com melhor suporte na ausência de doença mais grave. Por razões semelhantes, a sulfasalazina também é condicionalmente preferida ao MTX neste cenário. No entanto, o MTX pode ser considerado em pacientes no limite superior da faixa de baixa atividade da doença ou em pacientes que possuem fatores prognósticos negativos identificados. A leflunomida não é recomendada em relação a outros csDMARDs devido ao custo associado e à janela terapêutica mais estreita em relação ao MTX; portanto, geralmente deve ser evitado. 21,46,47

Dosagem e Administração de MTX: Quando o MTX é iniciado, sua otimização deve ser priorizada antes que outros DMARDs sejam adicionados ou os agentes sejam trocados. Porém, mesmo com essa recomendação, a preferência e a experiência do paciente devem ser consideradas na escolha do tratamento. 20.21

Em geral, a formulação oral de MTX é preferida para o tratamento da AR. Embora a formulação SC possa ser mais eficaz em alguns cenários, a facilidade e a conveniência da administração oral são vantagens consideradas superiores aos possíveis benefícios da administração SC. 20.21 A dosagem de MTX oral deve ser iniciada ou titulada para pelo menos 15 mg uma vez por semana dentro de 4 a 6 semanas. Isso é recomendado em iniciações e titulações mais conservadoras, atingindo doses semanais <15 mg. Em situações de tolerância oral insatisfatória ao MTX, devem ser considerados regimes de dose oral dividida ou injeções SC semanais. Esses ajustes são preferíveis à mudança para DMARDs alternativos; no entanto, recomenda-se que a preferência do paciente seja considerada antes de fazer essas alterações. 20.21

Tratamento modificador

Trate-to-target: Em pacientes com AR que estão tomando DMARDs, mas não estão atingindo seus objetivos terapêuticos, a doença deve ser controlada de acordo com uma abordagem de tratar para o alvo. Nesses casos, uma abordagem estruturada envolvendo monitoramento e ajuste cuidadosos deve ser usada para otimizar o tratamento e minimizar a atividade da doença. Isso é fortemente recomendado em relação aos cuidados habituais. Em geral, essa abordagem enfatiza a otimização da dose de DMARDs individuais juntamente com a adição criteriosa de DMARDs subsequentes, quando apropriado. 48,49

Ao determinar a abordagem da terapia, um processo de tomada de decisão compartilhada deve ser empregado em que o paciente tenha autonomia no planejamento do tratamento e gerenciamento. O tratamento iniciado deve ser avaliado dentro de 3 meses para avaliar a tolerabilidade e eficácia do plano de tratamento. À medida que o paciente atinge a meta-alvo, um processo de redução gradual deve ser considerado uma vez que a duração de 6 meses seja alcançada. Essa prática, juntamente com a manutenção de pelo menos um DMARD na dosagem terapêutica, pode ajudar a minimizar o risco de surtos e possíveis danos graves associados à interrupção repentina dos DMARDs. 48,49

Diretrizes anteriores apoiavam o uso de terapia tripla (um regime de combinação de MTX, sulfassalazina e hidroxicloroquina) em pacientes que falharam na monoterapia com MTX. A diretriz ACR 2021 recomenda, em vez disso, a adição de um bDMARD ou tsDMARD à monoterapia com MTX, citando a vantagem de maximizar a melhora efetiva no menor período de tempo. Esta recomendação deve ser considerada cuidadosamente em pacientes de baixa renda ou em pacientes com intolerâncias específicas a certos DMARDs. Naqueles que já estão tomando bDMARDs ou tsDMARDs específicos que não estão no alvo, recomenda-se mudar para um DMARD de outra classe em vez de opções dentro da mesma classe. 21h50

Descontinuação do DMARD: A cessação repentina de DMARDs pode levar a resultados negativos. A curto prazo, há um risco aumentado de surtos e dor aguda e exacerbação; a longo prazo, podem ocorrer danos articulares irreversíveis. Portanto, a descontinuação abrupta de DMARDs geralmente não é recomendada. Quando for desejável descontinuar um DMARD, isso deve ser feito gradualmente, de maneira gradual, sob a supervisão do prescritor. Antes de considerar a redução gradual, pelo menos um DMARD deve permanecer terapêutico e o paciente deve estar estabelecido na atividade alvo da doença por um período mínimo de 6 meses. vinte e um

Em geral, não são recomendadas reduções de dose da terapia estável com DMARD. Isso ocorre devido ao risco de incitar chamas. A avaliação da adequação da descontinuação deve ser feita individualmente. Se o tratamento precisar ser reduzido ou descontinuado, a descontinuação abrupta deve ser evitada para evitar esses EAs. vinte e um

Para pacientes em terapia tripla estabelecida, recomenda-se a descontinuação gradual da sulfasalazina em vez da descontinuação gradual da hidroxicloroquina. Isso se deve à pior persistência do tratamento com sulfassalazina com base em seu perfil de EA. vinte e um Se um paciente em uso de MTX estabelecido mais um bDMARD ou tsDMARD quiser parar de tomar um DMARD, recomenda-se descontinuar gradualmente o MTX em vez do bDMARD ou tsDMARD, embora o MTX seja recomendado como monoterapia. Isso ocorre porque os pacientes que estão tomando uma combinação de MTX e um bDMARD ou tsDMARD provavelmente tiveram uma resposta inadequada à monoterapia com MTX e correm o risco de subtratamento se diminuídos apenas para MTX. vinte e um Ver TABELA 3 para recomendações sobre o tratamento da AR em populações selecionadas. vinte e um

O Papel do Farmacêutico

O manejo da AR pode ser complexo. Dada a dosagem complicada, os perfis de EA e os custos potencialmente altos associados à farmacoterapia para AR, os farmacêuticos podem realizar serviços úteis tanto para os pacientes quanto para os prescritores. O aconselhamento farmacêutico pode fornecer informações essenciais aos pacientes, incluindo conscientização sobre possíveis EAs, conhecimento sobre interações medicamentosas e a importância da adesão ao tratamento. Além disso, os farmacêuticos podem oferecer perspectivas valiosas aos prescritores, pois seu conhecimento e experiência podem informar a seleção de medicamentos com base nas necessidades específicas do paciente, como intolerâncias, interações e custos desnecessários de medicamentos. 51

REFERÊNCIAS

1. Chauhan K, Jandu JS, Goyal A, Al-Dhahir MA. Artrite reumatoide. Em StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2022 Jan-.
2. Aletaha D, Smolen J. Diagnóstico e tratamento da artrite reumatóide: uma revisão. PESSOAS . 2018;320(13):1360-1372.
3. Centro de Artrite Johns Hopkins. Fisiopatologia da AR. www.hopkinsarthritis.org/arthritis-info/rheumatoid-arthritis/ra-pathophysiology-2/. Accessed August 29, 2022.
4. Hunter TM, Boytsov NN, Zhang X, et al. Prevalência de artrite reumatóide na população adulta dos Estados Unidos em bancos de dados de reivindicações de saúde, 2004-2014. Reumatol Int . 2017;37(9):1551-1557.
5. Cross M, Smith E, Hoy D, et al. A carga global da artrite reumatóide: estimativas do estudo Global Burden of Disease 2010. Ann Rheum Dis. 2014;73(7):1316-1322.
6. Crowson CS, Matteson EL, Myasoedova E, et al. O risco vitalício de artrite reumatóide de início na idade adulta e outras doenças reumáticas autoimunes inflamatórias. Artrite Reuma. 2011;63(3):633-639.
7. Hemminki K, Li X, Sundquist J, Sundquist K. Associações familiares de artrite reumatóide com doenças autoimunes e condições relacionadas. Artrite Reuma . 2009;60(3):661-668.
8. Ishikawa Y, Terao C. O impacto do tabagismo no risco de artrite reumatóide: uma revisão narrativa. Células . 2020;9(2):475.
9. Myasoedova E, Davis J, Matteson EL, Crowson CS. A epidemiologia da artrite reumatoide está mudando? Resultados de um estudo de incidência de base populacional, 1985-2014. Ann Rheum Dis. 2020;79(4):440-444.
10. Kuek A, Hazleman BL, Ostor AJK. Doenças inflamatórias imunomediadas (IMIDs) e terapia biológica: uma revolução médica. Pós-graduação com J . 2007;83(978):251-260.
11. Valesini G, Gerardi MC, Iannuccelli C, Pacucci VA, et al. Citrulinação e autoimunidade. Autoimune Rev. 2015;14(6):490-497.
12. Akdis M, Aab A, Altunbulakli C, et al. Interleucinas (de IL-1 a IL-38), interferons, fator transformador de crescimento b e TNF-a: receptores, funções e papéis nas doenças. J Allergy Clin Immunol . 2016;138(4):984-1010.
13. McInnes IB, Schett G. A patogênese da artrite reumatóide. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-2219.
14. Gibofsky A. Visão geral da epidemiologia, fisiopatologia e diagnóstico da artrite reumatóide. Am J Manag Care. 2012;18(supl 13):S295-S302.
15. Zhang J, Hu X, Dong X, et al. Regulação das atividades das células T na artrite reumatóide pela nova proteína de fusão IgD-Fc-Ig. Front Immunol. 2020;11:755.
16. Huppa JB, Davis MM. Reconhecimento de antígenos de células T e a sinapse imunológica. Nat Rev Immunol . 2003;3(12):973-983.
17. Kay J, Upchurch KS. Critérios de classificação da artrite reumatóide ACR/EULAR 2010. Reumatologia (Oxford). 2012;51(suppl 6):vi5-vi9.
18. Tiwari V, Jandu JS, Bergman MJ. Fator reumatóide. StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2022 Jan-.
19. Pope JE, Movahedi M, Rampakakis E, et al. ACPA e RF como preditores de remissão clínica sustentada em pacientes com artrite reumatóide: dados da Iniciativa de Pesquisa de Melhores Práticas de Ontário (OBRI). RDM aberto. 2018;4(2):e000738.
20. Bello AE, Perkins EL, Jay R, Efthimiou P. Recomendações para otimizar o tratamento com metotrexato para pacientes com artrite reumatóide. Reumatol de Acesso Aberto. 2017;9:67-79.
21. Fraenkel L, Bathon JM, Inglaterra BR, et al. 2021 Diretriz do American College of Rheumatology para o tratamento da artrite reumatóide. Arthritis Care Res (Hoboken) . 2021;73(7):924-939.
22. Kumar P, Banik S. Opções de farmacoterapia na artrite reumatóide. Clin Med Insights Arthritis Musculoskel Disord. 2013;6:35-43.
23. Maddison P, Kiely P, Kirkham B, et al. Leflunomida na artrite reumatóide: recomendações por meio de um processo de consenso. Reumatologia (Oxford) . 2005;44(3):280-286.
24. Folheto informativo do plaquenil (hidroxicloroquina). St. Michael, Barbados: Concordia Pharmaceuticals Inc; janeiro de 2017.
25. Folheto informativo de azulfidina (sulfassalazina). Nova York, NY: Pfizer Inc; agosto de 2021.
26. Folheto informativo do Xeljanz (tofacitinib). Nova York, NY: Pfizer Inc; Maio de 2018.
27. Folheto informativo do Olumiant (baricitinib). Indianápolis, IN: Lilly EUA, LLC; Maio de 2022.
28. Folheto informativo do Rinvoq (upadacitinb). North Chicago, IL: AbbVie Inc; janeiro de 2022.
29. Folheto informativo do Humira (adalimumab). North Chicago, IL: Abbott Laboratories; dezembro de 2011.
30. Folheto informativo de Cimzia (certolizumab pegol). Smyrna, GA: UCB, Inc; janeiro de 2017.
31. Emery P, Breedveld F, van der Heijde D, et al. Resultados clínicos e radiográficos de dois anos com terapia combinada de etanercepte-metotrexato versus monoterapia na artrite reumatóide inicial: um estudo randomizado, duplo-cego, de dois anos. Artrite Reuma . 2010;62(3):674-682.
32. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, et al. Etanercept versus metotrexato em pacientes com artrite reumatóide inicial: resultados radiográficos e clínicos de dois anos. Artrite Reuma. 2002;46(6):1443-1450.
33. Folheto informativo de Simponi (golimumab). Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc.; dezembro de 2011.
34. Folheto informativo do Remicade (infliximab). Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc; Novembro de 2013.
35. Folheto informativo do Kineret (anacinra). Estocolmo, Suécia: Swedish Orphan Biovitrum AB; Dezembro 2012.
36. Alten R, Gomez-Reino J, Durez P, et al. Eficácia e segurança do anticorpo monoclonal humano anti-IL-1b canaquinumabe na artrite reumatoide: resultados de um estudo de determinação de dose de fase II de 12 semanas. Distúrbio Musculoesquelético BMC. 2011;12:153.
37. Folheto informativo de Actemra (tocilizumab). South San Francisco, CA: Genentech, Inc; Outubro 2013.
38. Folheto informativo de Kevzara (sarilumab). Bridgewater, NJ: sanofi-aventis U.S. LLC; abril de 2018.
39. Folheto informativo do Rituxan (rituximab). South San Francisco, CA: Genentech, Inc; fevereiro de 2010.
40. Folheto informativo de Orencia (abatacept). Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; Dezembro de 2013.
41. Dosagem e administração de Saphnelo (anifrolumab-fnia). www.saphnelo.com/hcp/dosing.html. Accessed August 29, 2022.
42. Folheto informativo de Benlysta (belimumabe). Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; junho de 2018.
43. Curtis JR, Palmer JL, Reed GW, et al. Resultados do mundo real associados à terapia tripla com metotrexato, sulfassalazina e hidroxicloroquina versus terapia combinada com inibidor do fator de necrose tumoral/metotrexato em pacientes com artrite reumatoide. Arthritis Care Res (Hoboken) . 2021;73(8):1114-1124.
44. Erhardt DP, Cannon GW, Teng CC, et al. Baixas taxas de persistência em pacientes com artrite reumatóide tratados com terapia tripla e eventos adversos associados à sulfasalazina. Arthritis Care Res (Hoboken) . 2019;71(10):1326-1335.
[ PMC free article ] [ PubMed ] 45. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015 American College of Rheumatology Guidelines for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Artrite Reumatol . 2016;68(1):1-26.
46. ​​Singh JA, Saag KJ, Bridges SL Jr, et al. Diretriz do American College of Rheumatology de 2015 para o tratamento da artrite reumatoide. Arthritis Care Res (Hoboken) . 2016;68(1):1-25.
47. Ishaq M, Muhammad JS, Hameed K, Mirza AI. Leflunomida ou metotrexato? Comparação da eficácia clínica e segurança em pacientes com artrite reumatóide de baixo nível socioeconômico. Mod Reumatol . 2011;21(4):375-380.
48. Solomon DH, Bitton A, Katz JN, et al. Tratar para atingir a artrite reumatóide: fato, ficção ou hipótese? Artrite Reumatol . 2014;66(4):775-782.
49. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JWJ, et al. Tratando a artrite reumatoide como alvo: recomendações de uma força-tarefa internacional. Ann Rheum Dis . 2010;69(4):631-637.
50. Sauer BC, Teng CC, Tang D, et al. Persistência com terapia tripla convencional versus um inibidor do fator de necrose tumoral e metotrexato em veteranos dos EUA com artrite reumatóide. Arthritis Care Res (Hoboken) . 2017;69(3):313-322.
51. Bornstein C, Craig M, Tin D. Diretrizes práticas para farmacêuticos: o manejo farmacológico da artrite reumatóide com medicamentos antirreumáticos modificadores da doença tradicionais e biológicos. Can Pharm J (Ott) . 2014;147(2):97-109.

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