Uso de colchicina na doença cardiovascular aterosclerótica
Farmacêutica dos EUA . 2024;49(2):HS2-HS5.
ABSTRATO : A colchicina é um medicamento amplamente utilizado que possui aprovação do FDA para múltiplas indicações. A colchicina 0,5 mg, com o nome comercial Lodoco, obteve recentemente aprovação para uma indicação adicional em junho de 2023 para reduzir o risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, revascularização coronariana e morte cardiovascular em pacientes adultos com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida (ASCVD) ou com múltiplas fatores de risco para doenças cardiovasculares. A colchicina foi estudada em vários ensaios, incluindo os ensaios COLCOT, LoDoCo e LoDoCo2, que avaliaram os efeitos anti-inflamatórios da colchicina na redução de eventos cardiovasculares em pacientes com DCVA estabelecida ou pacientes em risco de desenvolver DCVA.
A aterosclerose é uma doença inflamatória comum causada pelo acúmulo de colesterol, depósitos de gordura, resíduos celulares, cálcio e fibrina nas artérias. 1 Muitas das terapias atuais para reduzir o risco de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) baseiam-se em mecanismos para reduzir os níveis de colesterol para reduzir o acúmulo de colesterol nas artérias. No entanto, a inflamação também tem um papel crítico na DCVA que é independente dos níveis de colesterol. O endotélio inflamado nas artérias atrai a migração, adesão e ativação de leucócitos, sendo a maioria neutrófilos. A proteína C reativa (PCR) e a interleucina (IL)-6 são biomarcadores inflamatórios e estão associadas a um risco aumentado de eventos cardiovasculares (CV). 2 O papel da inflamação que contribui para a DCVA levou a vários estudos que exploraram a possibilidade de a terapia anti-inflamatória poder melhorar os resultados cardiovasculares.
A colchicina foi aprovada pela primeira vez em 1961 como medicamento antiinflamatório para o tratamento da dor associada à gota. 3 Em 2009, uma nova formulação sob a marca Colcrys foi aprovada pelo FDA para a prevenção de crises de gota, bem como para o tratamento da febre familiar do Mediterrâneo (FMF), e é normalmente prescrita em dosagens de 0,6 mg por via oral, duas a quatro vezes. um dia. 3-5 Em junho de 2023, o FDA aprovou uma dosagem baixa de colchicina de 0,5 mg por dia por via oral, sob a marca Lodoco, para reduzir eventos cardiovasculares em pacientes que já têm DCVA ou em risco de desenvolvê-la. 6
A colchicina é um medicamento antiinflamatório oral que inibe a polimerização da β-tubulina em microtúbulos, evitando assim a ativação, desgranulação e migração de neutrófilos. A colchicina também pode interferir na montagem intracelular do complexo inflamassoma em neutrófilos e monócitos que medeia a ativação da IL-1β. Esses efeitos antiinflamatórios também demonstraram que a colchicina reduz a proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as). 2
As Diretrizes de 2023 da American Heart Association para o Tratamento de Pacientes com Doença Coronariana Crônica fornecem orientações para a colchicina. 7 Recomenda-se que em pacientes com doença coronariana crônica (DCC), a adição de colchicina possa ser considerada para reduzir eventos recorrentes de DCVA. A classe de recomendação é a classe 2b (fraca), indicando que a colchicina pode/pode ser considerada razoável, e a utilidade/eficácia é desconhecida/pouco clara/incerta ou não está bem estabelecida. O nível de evidência é B-R, indicando que há evidências de qualidade moderada provenientes de um ou mais ensaios randomizados e controlados ou meta-análises de ensaios randomizados e controlados de qualidade moderada. 7
Pacientes com doença arterial coronariana estável correm risco contínuo de eventos graves de DCVA, apesar de estratégias eficazes de prevenção secundária, como mudanças no estilo de vida e redução de fatores de risco. 7 Recomenda-se que a colchicina seja reservada para pacientes que permaneceram com risco muito alto de eventos de DCVA, apesar da terapia medicamentosa máxima tolerada e orientada por diretrizes (GDMT) para CCD. O GDMT inclui um inibidor da β-hidroxi β-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase (estatina), agente antiplaquetário, betabloqueador e um inibidor do sistema renina-angiotensina (SRA). É importante estar ciente de que a dosagem recomendada de Lodoco para o tratamento do CCD é de 0,5 mg por dia com base na dose testada em ensaios clínicos e espera-se que esteja disponível apenas como medicamento de marca. 7
Lodoco é aprovado na forma de comprimido de 0,5 mg para ser tomado por via oral uma vez ao dia com ou sem alimentos. 8 No geral, a colchicina é bem tolerada, sendo as duas reações adversas mais comuns distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo náuseas, vómitos e diarreia (23%) e mialgia (21%). 9 Os pacientes não devem usar colchicina se tomarem concomitantemente inibidores fortes do citocromo 3A4 (CYP3A4) ou inibidores da glicoproteína de permeabilidade (gp-P) (claritromicina, cetoconazol ou medicamentos contendo ritonavir) devido à toxicidade fatal e com risco de vida da colchicina. Pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina <15 mL/min), insuficiência hepática grave ou discrasias sanguíneas preexistentes e pacientes que apresentam hipersensibilidade à colchicina ou a qualquer ingrediente inativo da colchicina devem evitar tomar o medicamento. 8
Além disso, a colchicina tem muitos avisos e precauções listados. 8 A colchicina pode causar mielossupressão, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, pancitopenia e anemia aplástica, bem como toxicidade neuromuscular e rabdomiólise. O uso concomitante de colchicina com medicamentos que diminuem o metabolismo da colchicina, como inibidores do CYP3A4 ou inibidores da gp-P (por exemplo, claritromicina, cetoconazol ou medicamentos contendo ritonavir), aumenta o risco de toxicidade da colchicina. 8 Além disso, o uso concomitante de colchicina e inibidores da HMG-CoA redutase, gemfibrozil e fenofibrato ou ciclosporina pode ter potencial para o desenvolvimento de miopatia. A presença de insuficiência hepática ou renal também aumenta o risco. Os sintomas gastrointestinais costumam ser o primeiro sinal de toxicidade da colchicina e devem ser avaliados imediatamente. Homens com potencial reprodutivo devem ser avisados de que a infertilidade causada pela colchicina é rara e pode ser reversível. 8
TABELA 1 descreve interações medicamentosas comuns com Lodoco, a reação e recomendação.
JUSTIFICATIVA
O Julgamento CANTOS
O Canakinumab Antiinflamatório Thrombosis Outcome Study (CANTOS) foi um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que investigou o uso de canacinumabe em pacientes de alto risco com ASCVD estabelecida que já sobreviveram a um infarto do miocárdio (IM). O desfecho primário do estudo foi IM, acidente vascular cerebral ou morte CV. 10 Canacinumab é um anticorpo monoclonal anti-IL-1β para injeção SC que atualmente possui aprovação da FDA para artrite idiopática juvenil e doença de Still. onze O estudo avaliou se o mecanismo de redução da inflamação sem redução dos níveis lipídicos pode reduzir o risco de doenças cardiovasculares (DCV). Os pacientes foram incluídos se tivessem idade ≥18 anos, PCR-us ≥2 mg/dL e tivessem infarto do miocárdio nos últimos 30 dias. Os pacientes foram randomizados para receber canacinumabe 50 mg, 150 mg ou 300 mg versus placebo. Canacinumabe 50 mg e 150 mg e placebo foram administrados SC uma vez a cada 3 meses; a dosagem de 300 mg foi administrada a cada 2 semanas em duas doses e, a seguir, uma vez a cada 3 meses. 10
No geral, o estudo CANTOS concluiu que 150 mg de canacinumabe SC a cada 3 semanas levou a uma redução nos principais eventos cardiovasculares adversos em comparação com o placebo, independentemente da redução do nível lipídico. 10 O desfecho primário da taxa de incidência de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte cardiovascular no acompanhamento de 3,7 anos foi de 4,50 eventos por 100 pessoas-ano no grupo placebo; 4,11 eventos por 100 pessoas-ano no grupo de canacinumabe 50 mg (taxa de risco [HR] 0,93; IC 95%, 0,80-1,07; P = 0,30); 3,89 eventos por 100 pessoas-ano no grupo de 150 mg (HR 0,85; IC 95%, 0,74-0,98; P = 0,02075 com um limite P valor de 0,02115); e 3,90 eventos por 100 pessoas-ano no grupo de 300 mg (HR 0,86; IC 95%, 0,75-0,99; P = 0,031, com um limite P valor de 0,01058). 10 Apesar destes resultados, o canacinumab não recebeu aprovação da FDA para DCV porque o canacinumab foi associado a uma maior incidência de infecção fatal em comparação com o placebo (taxa de incidência, 0,31 vs. 0,18 eventos por 100 pessoas-ano; P = 0,02). 10-12 No entanto, os resultados deste ensaio forneceram fortes evidências de resultados anti-inflamatórios para tratar ASCVD e levaram à possibilidade de a colchicina ser estudada para resultados semelhantes.
O ensaio COLCOT
O estudo Eficácia e segurança da colchicina em dose baixa após infarto do miocárdio (COLCOT) foi um estudo randomizado, duplo-cego que investigou 0,5 mg de colchicina por dia em pacientes dentro de 30 dias após um infarto do miocárdio. 13 Um total de 4.745 pacientes foram randomizados, sendo 2.366 no grupo colchicina e 2.379 pacientes no grupo placebo. O estudo foi realizado em 167 centros em 12 países, de dezembro de 2015 a agosto de 2018, com acompanhamento médio de 22,3 meses. Os pacientes eram elegíveis se tivessem idade ≥18 anos, tivessem sofrido um infarto do miocárdio nos 30 dias anteriores à inscrição, completassem qualquer procedimento planejado de revascularização percutânea e fossem tratados de acordo com as diretrizes nacionais (terapia antiplaquetária, terapia com estatinas, inibidor do SRA e betabloqueador). ). A média de idade dos pacientes foi de 60,6 anos, 19,2% eram mulheres e 72,5% eram brancos. Os pacientes foram incluídos após uma média de 13,5 dias após um IM, e 93,0% dos pacientes foram submetidos a intervenção coronária percutânea para o IM. Um total de 98,8% dos pacientes estavam tomando aspirina, 97,9% um agente antiplaquetário diferente da aspirina e 99,0% uma estatina. 13
O desfecho primário de morte por causas cardiovasculares, parada cardíaca reanimada, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou hospitalização urgente por angina que levou à revascularização ocorreu em 131 (5,5%) pacientes no grupo colchicina e 170 (7,1%) no grupo placebo (HR 0,77). IC 95%, 0,61-0,96; P = 0,02). No geral, em pacientes com infarto do miocárdio recente, a colchicina 0,5 mg por dia levou a um risco significativamente menor de eventos cardiovasculares isquêmicos do que o placebo. As propriedades anti-inflamatórias positivas da colchicina em baixas doses relatadas neste ensaio levaram a estudos adicionais, incluindo LoDoCo e LoDoCo2. 13
Os testes LoDoCo e LoDoCo2
O estudo Colchicina em Pacientes com Doença Coronariana Crônica (LoDoCo) foi um estudo aberto que envolveu 532 pacientes – 270 randomizados para colchicina 0,5 mg e 250 para placebo. O estudo LoDoCo descobriu que o risco de eventos cardiovasculares agudos foi menor em pacientes que receberam 0,5 mg de colchicina diariamente em comparação com placebo. 14 O desfecho primário do estudo LoDoCo foi a incidência composta de síndrome coronariana aguda (SCA), parada cardíaca extra-hospitalar ou acidente vascular cerebral isquêmico não cardioembólico e ocorreu em 15 dos 282 pacientes (5,2%) que receberam colchicina e 40 dos 250 pacientes (16%) no grupo placebo (HR 0,33; IC 95%, 0,18-0,59; P <0,001). Globalmente, o ensaio LoDoCo concluiu que 0,5 mg de colchicina por dia, em adição às estatinas e outras terapêuticas padrão de prevenção secundária, é eficaz na prevenção de eventos cardiovasculares em pacientes com doença coronária estável. Os resultados do ensaio LoDoCo levaram ao ensaio LoDoCo2. 14-16
LoDoCo2 foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que comparou colchicina 0,5 mg com placebo em adultos com síndrome coronariana crônica. quinze Um total de 5.522 pacientes foram incluídos no estudo LoDoCo2, sendo 2.762 no grupo da colchicina e 2.760 no grupo do placebo, realizado em 33 centros na Austrália e na Holanda. O ensaio ocorreu de agosto de 2014 a dezembro de 2018, seguido de 28,6 meses de acompanhamento. quinze O estudo incluiu pacientes com idade entre 35 e 82 anos com doença coronariana evidenciada por angiografia coronariana, angiotomografia computadorizada e cintilografia de cálcio arterial coronariano (CAC) com pontuação CAC ≥400 unidades Agatston que estavam clinicamente estáveis por pelo menos 6 meses. Os pacientes foram excluídos se estivessem grávidas/com probabilidade de estarem grávidas ou amamentando, tivessem insuficiência renal evidenciada por creatinina sérica >150 mg/dL ou taxa de filtração glomerular estimada <50 mL/min/1,73 m 2 , classificação funcional da New York Heart Association ≥3, doença valvular cardíaca moderada ou grave com probabilidade de exigir intervenção, dependência ou fragilidade ou expectativa de vida <5 anos, neurite periférica, miosite, miosensibilidade acentuada a estatinas, necessidade de tratamento de longo prazo terapia com colchicina ou inscrição em outro estudo. quinze
O ensaio teve um período inicial no qual os pacientes receberam colchicina 0,5 mg em regime aberto por dia durante 1 mês. Se tolerassem a colchicina sem efeitos colaterais inaceitáveis, seriam randomizados para receber colchicina 0,5 mg por dia ou placebo. A média de idade dos pacientes foi de 66 ± 8,6 anos, 15,3% eram do sexo feminino, 11,7% eram fumantes atuais e 18,2% tinham diabetes; 84,4% tinham história de SCA e, em 68,2% dos pacientes, o evento de SCA ocorreu mais de 24 meses antes da randomização. A maioria dos pacientes (99,7%) estava em uso de agente antiplaquetário ou anticoagulante, 96,6% de agente hipolipemiante, 62,1% de betabloqueador e 71,7% de inibidor de SRA. O desfecho primário de mortalidade CV, infarto do miocárdio espontâneo, acidente vascular cerebral isquêmico ou revascularização coronariana induzida por isquemia ocorreu em 6,8% do grupo colchicina versus 9,6% do grupo placebo (HR 0,69; IC 95%, 0,57-0,83; P <0,001; número necessário para tratar = 36). quinze
No geral, o ensaio LoDoCo2 relatou que entre os pacientes com DCC, a colchicina 0,5 mg por dia melhorou os resultados CV. Os resultados dos ensaios LoDoCo e LoDoCo2 são consistentes com os resultados dos ensaios CANTOS e COLCOT que apoiam os benefícios de medicamentos com propriedades anti-inflamatórias para reduzir a ocorrência de eventos cardiovasculares. 10:13-16
O PAPEL DO FARMACÊUTICO
Os farmacêuticos devem estar cientes da indicação distinta, das informações de prescrição, da dosagem, do momento e da duração da terapia para formulações de colchicina. Lodoco é indicado para CCD na dosagem de 0,5 mg por dia. Os farmacêuticos podem recomendar este agente para pacientes com alto risco de DCVA, apesar do GDMT. Além disso, os farmacêuticos devem aconselhar os pacientes sobre as reações adversas e interações medicamentosas.
CONCLUSÃO
Em resumo, a colchicina tem sido usada como agente antiinflamatório para tratar principalmente gota, FMF e uma nova indicação emergente para redução do risco de DCVA. Em comparação com a marca Colcrys, o Lodoco é recomendado em pacientes com DCC para reduzir eventos recorrentes de DCVA. Os farmacêuticos devem estar cientes de que a dose recomendada de colchicina para o tratamento do CCD é de 0,5 mg e espera-se que esteja disponível apenas como marca Lodoco.
REFERÊNCIAS
1. Associação Americana do Coração. O que é aterosclerose? 6 de novembro de 2020. www.heart.org/en/health-topics/cholesterol/about-cholesterol/atherosclerosis. Accessed January 8, 2024.
2. Deftereos SG, Beerkens FJ, Shah B, et al. Colchicina em doenças cardiovasculares: revisão aprofundada. Circulação. 2022;145(1):61-78.
3. LiverTox: Informações clínicas e de pesquisa sobre lesão hepática induzida por medicamentos [Internet]. Bethesda, MD: Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais; 2012-. Colchicina. [Atualizado em 26 de outubro de 2017]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548068/
4. Bula de Colcrys (colchicina). Filadélfia, PA: AR Scientific, Inc.; 2009.
5. Serviço Nacional de Saúde. Como e quando tomar colchicina. 2 de dezembro de 2022. www.nhs.uk/medicines/colchicine/how-and-when-to-take-colchicine/. Accessed January 8, 2024.
6. Arena de Ensaios Clínicos. Lodoco (colchicina) para o tratamento de doenças cardiovasculares, EUA. 24 de julho de 2023. www.clinicaltrialsarena.com/projects/lodoco-colchicine-cardiovascular-disease/?cf-view. Accessed November 21, 2023.
7. Virani SS, Newby K, Arnold SV, et al. 2023 Diretriz AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA para o manejo de pacientes com doença coronariana crônica: um relatório do Comitê Conjunto de Diretrizes de Prática Clínica da American Heart Association/American College of Cardiology. J Sou Coll Cardiol. 2023;82(9):833-955.
8. Bula do Lodoco (colchicina). Parsippany, NJ: Agepha Pharma USA, LLC; 2023.
9. Colchicina: informações sobre medicamentos. In: Lexicomp on-line. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2023. https://online.lexi.com. Accessed January 8, 2024.
10. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Terapia antiinflamatória com canacinumabe para doença aterosclerótica. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131.
11. Bula do Ilaris (canacinumabe). East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2009.
12. Lou N. FDA rejeita canacinumabe na prevenção de DCV. Medpage hoje. 2018. www.medpagetoday.com/cardiology/prevention/75811. Accessed December 14, 2023.
13. Tardif JC, Kouz S, Waters D, et al. Eficácia e segurança da colchicina em baixas doses após infarto do miocárdio. N Engl J Med. 2019;381(26):2497-2505.
14. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Colchicina em baixas doses para prevenção secundária de doenças cardiovasculares. J Sou Coll Cardiol. 2013;61(4):404-410.
15. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al; Investigadores do ensaio LoDoCo2. Colchicina em pacientes com doença coronariana crônica. N Engl J Med. 2020;383(19):1838-1847.
16. Nidorf SM, Fiolet ATL, Eikelboom JW, et al; Investigadores LoDoCo2. O efeito da colchicina em baixas doses em pacientes com doença arterial coronariana estável: a justificativa, o desenho e as características basais do estudo LoDoCo2. Sou Coração J. 2019;218:46-56.
O conteúdo contido neste artigo é apenas para fins informativos. O conteúdo não pretende substituir o aconselhamento profissional. A confiança em qualquer informação fornecida neste artigo é por sua conta e risco.
