Explorando bioterapêutica ao vivo para Clostridioides difficile recorrente
Farmacêutica dos EUA. 2024;49(12):19-23.
RESUMO: No tratamento de infecções recorrentes por Clostridioides difficile, explorar alternativas aos antibióticos é essencial devido ao risco de perturbar ainda mais a microbiota intestinal. Estas alternativas incluem o transplante tradicional de microbiota fecal (FMT) e tipos mais recentes de FMT na forma de produtos bioterapêuticos vivos (LBPs). Embora o FMT tradicional dependa de amostras de fezes de doadores não padronizadas, os LBPs fornecem uma abordagem mais uniforme e consistente ao transplante de microbiota. A FDA aprovou dois LBPs, Rebyota e Vowst, como opções de qualidade farmacêutica, com produtos adicionais em desenvolvimento. Os farmacêuticos desempenham um papel crucial na educação dos pacientes sobre as origens e o papel terapêutico destes produtos.
Clostridioides difficile é uma bactéria formadora de esporos que é a principal responsável por causar diarreia infecciosa, especialmente em pacientes que foram recentemente tratados com antibióticos como fluoroquinolonas, certas cefalosporinas e clindamicina. A administração destes e de outros antibióticos perturba a microbiota intestinal, permitindo C diferença colonizar e proliferar nos intestinos. C diferença A infecção (IDC) é a infecção associada aos cuidados de saúde mais comum, contribuindo para internações hospitalares prolongadas e taxas de mortalidade mais elevadas. 1
Historicamente, o metronidazol e a vancomicina, ambos antibióticos de espectro relativamente amplo, foram os tratamentos padrão para a ICD. No entanto, estes medicamentos estão associados a taxas decepcionantemente elevadas de recorrência de ICD, provavelmente porque perturbam a microbiota intestinal durante o tratamento. 2 A fidaxomicina, um antibiótico de espectro mais estreito, apresenta taxas de recorrência notavelmente mais baixas e um perfil de segurança melhorado em comparação com a vancomicina. 1.2 No entanto, a adoção desta opção mais recente foi limitada devido ao seu alto custo. 1
Episódios recorrentes de CDI
A ICD é notoriamente difícil de tratar, com infecções recorrentes que representam obstáculos significativos que exigem abordagens inovadoras. Como uma grande preocupação de saúde pública, recorrentes C diferença infecções (rCDIs) muitas vezes necessitam de transplante de microbiota fecal (FMT) após dois ou mais episódios recorrentes. O FMT, que envolve a restauração do microbioma intestinal usando amostras de fezes de doadores ou bancos de células cultivadas, mostrou resultados promissores em várias aplicações.
Após um episódio inicial de ICD, os pacientes enfrentam um risco de até 25% de ICDr, e aqueles que apresentam recorrências múltiplas têm até 75% de chance de recorrência subsequente. 2 A Infectious Diseases Society of America (IDSA) e a Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) definem rCDI como uma recorrência dentro de 8 semanas após a resolução de um episódio anterior, mesmo após tratamento bem-sucedido. 1 Suas diretrizes recomendam considerar o FMT como uma terapia alternativa para pacientes com rCDI após completar o tratamento com antibióticos. 3 A IDSA sugere que o TMF deve ser oferecido somente após tratamentos com antibióticos apropriados para pelo menos duas recorrências (ou seja, três episódios de ICD). 3
O que é FMT?
FMT é um procedimento que introduz fezes saudáveis de doadores no intestino de um paciente para restaurar sua microbiota intestinal a um estado saudável. 4 Envolve a transferência de microrganismos minimamente processados de um doador para um receptor, com material fecal utilizado especificamente neste processo. As amostras fecais são normalmente diluídas com líquidos estéreis e administradas logo após a preparação. 5 Eles geralmente são administrados por via retal através de um enema durante a colonoscopia ou através de sondas nasogástricas ou nasoduodenais. 5.6 O FMT oral por meio de cápsulas de liberação prolongada demonstrou eficácia comparável a outros métodos de administração e está disponível em bancos de fezes e centros de pesquisa. 6 Esta opção é adequada para pacientes que não necessitam de colonoscopia e podem tolerar a administração oral, embora crianças mais novas geralmente não sejam candidatas devido ao tamanho e ao número de cápsulas. 6
A composição microbiana de cada intervenção FMT pode variar significativamente devido às diferenças nas fezes dos doadores e aos métodos de preparação utilizados pelas diversas instalações. 5 Embora os potenciais doadores de FMT devam passar por triagem e seleção minuciosas, há dados limitados sobre como as características dos doadores afetam os resultados do FMT. 5.6 As actuais recomendações para a selecção de doadores baseiam-se na opinião de peritos e não em evidências sólidas. 6 Esta falta de padronização e variabilidade nas práticas de rastreio apresenta desafios tanto para os reguladores como para os médicos, tornando a preparação do FMT mais uma arte do que uma ciência. 6
O FMT é altamente eficaz na prevenção da recorrência de ICD porque repovoa diretamente a microbiota intestinal, em vez de apenas suprimir C diferença crescimento, restaurando assim a diversidade e função da microbiota. 7 A terapia FMT alcançou ~92% de eficácia no tratamento de rCDI e provou ser superior às monoterapias com fidaxomicina e vancomicina em dose padrão quando usadas após um curto período de vancomicina. 1,8 Estudos indicam que o FMT altera significativamente o microbioma intestinal do receptor, especialmente a abundância de bacteróideos, para se assemelhar ao do doador saudável. 5
Produtos Bioterapêuticos Vivos
Embora os métodos tradicionais de TMF sejam considerados relativamente seguros, persistem preocupações quanto à aquisição de material fecal de doadores e sua transferência para pacientes, principalmente aqueles imunocomprometidos. Apesar de um processo rigoroso de seleção de doadores, a FDA emitiu alertas de segurança sobre o FMT devido ao risco de transmissão de cepas bacterianas patogênicas. 2,5,9 Em 2019, a FDA emitiu um alerta de segurança depois que dois adultos imunocomprometidos desenvolveram doenças invasivas. Escherichia coli infecções após FMT e gastroenterite por norovírus foram relatadas em receptores de FMT, apesar de doadores assintomáticos. 5.9 A aspiração é um risco ao aplicar FMT através de um endoscópio, com um caso levando à morte de um paciente de 80 anos com rCDI. 6 Além disso, a pandemia de COVID-19 sublinhou a relevância dos riscos de transmissão de agentes patogénicos do dador para o receptor, impondo restrições e complicando o recrutamento de dadores de fezes. 2,11,12 Dadas essas preocupações com o FMT, surgiu a necessidade de formular produtos FMT uniformes com perfis de segurança aprimorados e, ao mesmo tempo, minimizar inconsistências.
De acordo com as definições da FDA, produtos bioterapêuticos vivos (LBPs) são agentes biológicos não vacinais contendo organismos vivos, como bactérias, que são usados para prevenir, tratar ou curar doenças ou condições em humanos. 2,5 Os LBPs são administrados como uma forma direcionada de terapia FMT após a conclusão do tratamento antibiótico padrão para rCDI. Os LBPs diferem do FMT tradicional, pois são classificados pelo FDA como medicamentos biológicos, marcando uma mudança regulatória para essas terapias, conforme mostrado em TABELA 1 . 2,5 Como o FMT envolve fezes de doadores processadas marginalmente, o FDA classifica o FMT tradicional como um agente medicamentoso experimental. 2 Em contraste, os LBPs devem ser produzidos seguindo as diretrizes de Boas Práticas de Fabricação e devem ser estudados em ensaios clínicos para obter a aprovação da FDA, semelhante aos medicamentos farmacêuticos. 2,5,11
As LBPs atuais podem ser categorizadas por suas fontes microbianas, sendo um tipo derivado de doadores humanos. Doadores de fezes saudáveis participam de triagem consistente de 29 patógenos diferentes para reduzir o risco de contágio, conforme exigido pela FDA. 5.12 Esses produtos proporcionam maior padronização na fabricação, muitas vezes incorporando filtração e tratamento adicionais para refinar a seleção bacteriana em doações de fezes inteiras. Semelhante ao FMT tradicional, no entanto, a quantidade e a diversidade de amostras microbianas podem diferir entre lotes de LBPs derivados de doadores. A FDA reconhece esta variabilidade e espera que as amostras de fezes dos doadores reflitam geralmente a composição microbiana típica da população em geral.
Num segundo método, um consórcio de múltiplos micróbios é concebido como um medicamento, utilizando o isolamento de linhagem celular para fornecer uma seleção específica de culturas bacterianas benéficas. 13 A padronização dos LBPs representa um grande avanço no FMT, passando da complexidade de múltiplas aplicações experimentais de novos medicamentos para o potencial de produção em massa e disponibilidade mais ampla.
LBPs disponíveis comercialmente
As lombalgias são recomendadas para prevenir a recorrência em pacientes que tiveram dois ou mais episódios de ICD após tratamento gradual com vancomicina ou fidaxomicina. 5.9 O FDA aprovou dois produtos LBP para a prevenção de rCDI: Rebyota (microbiota fecal, live-jslm), aprovado em 2022, e Vowst (esporos de microbiota fecal, live-brpk), aprovado em 2023. Vowst está estimado em US$ 17.500, enquanto Rebyota custa aproximadamente US$ 9.100, conforme apresentado em TABELA 2 . 1 Esta despesa pode ser justificada, no entanto, quando comparada com o elevado custo da hospitalização por rCDI, que varia de $67.837 a $82.268. 10 Rebyota é um produto de fezes inteiras criopreservadas e filtradas que contém uma ampla gama de micróbios fecais, incluindo Bacteroides , que é administrado em solução retal. 2,5,9,12 As fezes de doadores qualificados são rotineiramente examinadas para cepas multirresistentes e cada lote de Rebyota é testado para garantir a padronização com contagens vivas desejadas de espécies bacterianas específicas. 2,5 Não é necessária preparação intestinal antes da administração de Rebyota, e o procedimento de dose única deve ocorrer 24 a 72 horas após a dose final de antibióticos CDI. 9 Rebyota é administrado por um profissional de saúde como um enema usando fluxo gravitacional, com o paciente posicionado sobre o lado esquerdo ou na posição joelho-peito. 5.12 O paciente deve permanecer nesta posição por até 15 minutos para reduzir a chance de cólicas, e não há limitações no uso do banheiro depois disso.
Dos LBPs de grau farmacêutico, o Rebyota é o que mais se assemelha às terapias tradicionais de FMT. Rebyota garante manuseio específico e requer armazenamento congelado antes de ser transferido para a geladeira dentro de 5 dias de uso. 5.10 As opções de aquisição incluem o pedido através de um distribuidor especializado ou farmácia especializada e a administração por um profissional de saúde em qualquer local de atendimento. Para pacientes que enfrentam restrições de localização, limitações físicas ou desafios administrativos, o serviço Rebyota @ Home gerencia o processo, com enfermeiras de saúde domiciliares coordenando a administração. 14
O suporte clínico para o uso de Rebyota vem principalmente de quatro ensaios clínicos publicados denominados coletivamente estudos PUNCH. Rebyota demonstrou consistentemente eficácia superior em comparação com tratamentos apenas com antibióticos para prevenir rCDI, com mais de 90% dos pacientes bem-sucedidos permanecendo livres de recorrência após 6 meses. 5.9 Geralmente é bem tolerado, com efeitos colaterais gastrointestinais leves, como dor abdominal (8,9%), diarréia (7,2%), distensão abdominal (3,9%) e flatulência (3,3%), sendo os mais comumente relatados. 9 Rebyota apresentou melhorias na qualidade de vida relacionada à saúde, levando em consideração o custo do medicamento e seu papel na redução de hospitalizações. 12
Vowst (esporos da microbiota fecal, live-brpk) é aprovado pela FDA para prevenir rCDI e é o primeiro LBP oral, fornecido em cápsulas derivadas de amostras fecais de doadores saudáveis. 9.12 Vowst compreende uma mistura de esporos purificados de cerca de 50 espécies dentro do Firmicutes filo, que atua restaurando a microbiota intestinal e inibindo a germinação, replicação e produção de toxinas de C diferença . 1.12 As fezes do doador passam por uma etapa de inativação à base de etanol para eliminar organismos não esporos, seguida de filtração para isolar Firmicutes esporos e remova quaisquer resíduos. 9 A concentração de esporos é então medida para garantir a consistência, resultando em uma mistura padronizada de Firmicutes esporos que podem resistir a ácidos gastrointestinais quando administrados por via oral. 2.9
Os pacientes deveriam ter completado o anti- C diferença antibióticos e espere 2 a 4 dias após a última dose de antibiótico antes de tomar a primeira dose de Vowst. 1.12 Além disso, o citrato de magnésio deve ser tomado na noite anterior ao início do Vowst como limpeza intestinal e para neutralizar quaisquer antibióticos remanescentes no trato gastrointestinal. 1,9,12 Devem ser tomadas quatro cápsulas diariamente durante 3 dias consecutivos (totalizando 12 cápsulas) com o estômago vazio antes da primeira refeição do dia, sendo permitido apenas o mínimo de água durante este período. 9.12 As cápsulas prescritas são encomendadas através de um distribuidor especializado ou farmácia especializada designada pela Vowst.
Quatro ensaios clínicos demonstraram a eficácia do Vowst, sendo os eventos adversos relacionados ao tratamento principalmente leves a moderados e principalmente gastrointestinais. Num estudo, a recorrência de CDI em 8 semanas foi de 12% no grupo Vowst, enquanto foi de 40% no grupo placebo. 9.12 Outro estudo descobriu que a administração de Vowst resultou na reparação do microbioma e manteve uma resposta sustentada por até 24 semanas após o tratamento. 12 O principal benefício foi a sua capacidade de restaurar a resistência à colonização no intestino e aumentar a competição metabólica contra C diferença . 1 Os dados de segurança indicaram que as reações adversas mais frequentes foram distensão abdominal (31%), prisão de ventre (14,4%) e diarreia (10,0%), sendo a reação de hipersensibilidade o único evento adverso grave. 5.9 Tal como acontece com outros procedimentos LBPs e FMT, o Vowst também está sujeito a avisos sobre o risco potencial de transmissão de organismos infecciosos.
LBPs investigacionais
O RBX7455, também desenvolvido pela Rebiotix, é um LBP liofilizado padronizado que está sendo testado para uso oral em pacientes com rCDI. 5.15 Este produto é produzido usando V-caps duplamente encapsulados e é derivado dos mesmos micróbios usados no enema Rebyota. 15 Além de seu uso para rCDI, o RBX7455 está sendo avaliado quanto aos seus efeitos imunomoduladores em condições como câncer de mama, encefalopatia hepática e doença de Crohn. 5 Rebiotix pretende ter o RBX7455 aprovado como alternativa oral ao Rebyota.
VE303 é um LBP experimental que consiste em uma mistura única de Clostrídio espécie e é administrado por via oral em forma de cápsula. 5.9 Ao contrário de outros LBPs que utilizam material de doador fecal, o VE303 é produzido a partir de oito diferentes Clostrídio cepas cultivadas em bancos de células coloniais, o que pode aumentar a consistência e a padronização. 5.11 Não requer preparo intestinal e é tomado em 10 cápsulas por dia durante 14 dias. 11 VE303 recebeu designação de medicamento órfão em 2017 e designação Fast Track em 2023 do FDA para prevenção de rCDI. 5 Tanto os ensaios de fase I como de fase II atingiram os objetivos primários, mostrando-se promissores para futuros estudos em grande escala. 1 Além disso, o VE303 está sob investigação para o tratamento da encefalopatia hepática. 5
Outros LBPs em investigação incluem CP101 do Finch Therapeutics Group e MET-2 da MaaT Pharma. 2.15 CP101 é uma cápsula liofilizada oral, de dose única, contendo uma microbiota diversificada que recebeu terapia inovadora da FDA e designações rápidas. 1,5 Embora os componentes bacterianos específicos e as unidades formadoras de colônias por dose não sejam divulgados, a Finch Therapeutics detém patentes para tratamentos direcionados C diferença com uma mistura de actinobactérias, proteobactérias, firmicutes e bacteroidetes. 15 MET-2 compreende uma mistura patenteada de 40 espécies, purificadas e liofilizadas em cápsulas para uso oral. Inicialmente isolado de fezes saudáveis de doadores, o MET-2 é fabricado independentemente do doador para mitigar os riscos associados às alterações na saúde do doador. 15,16
Papel do Farmacêutico
Durante décadas, não havia opções de FMT de grau farmacêutico disponíveis até que o FDA aprovou o Rebyota. O material fecal para FMTs costuma ser proveniente de bancos de fezes, como a organização sem fins lucrativos OpenBiome. Esses bancos coletam, examinam e armazenam fezes de doadores saudáveis, que os médicos usam para tratar os pacientes. 17 A mudança do FMT tradicional para LBPs de qualidade farmacêutica oferece aos farmacêuticos maiores oportunidades de aconselhamento e atendimento ao paciente. Os farmacêuticos podem participar em várias fases da entrega de LBP, incluindo fornecimento, facilitação de cobertura de seguro de saúde e aconselhamento ao paciente. Além disso, uma vez que as LBPs contêm bactérias activas, a sua utilização suscita preocupações em comparação com os medicamentos tradicionais, acentuando a necessidade de mais investigação para refinar as terapias adjuvantes e melhorar os resultados através da farmacovigilância. 1 No geral, o tratamento eficaz da rCDI requer a colaboração entre médicos infectologistas, farmacêuticos e outros especialistas para garantir um atendimento abrangente e coordenado ao paciente. 18
REFERÊNCIAS
1. Jain N, Umar TP, Fahner AF, Gibietis V. Avanço da terapêutica para recorrência Clostridioides difficile infecções: uma visão geral da aprovação e implicações do Vowst pela FDA. Micróbios intestinais. 2023;15(1):2232137.
2. Lavoie T, Appaneal HJ, LaPlante KL. Avanços em novos produtos bioterapêuticos vivos para Clostridioides difficile prevenção de infecções. Clin Infect Dis. 2023;77(Suplemento 6):s447-s454.
3. Mada PK, Alam MU. Clostridioides difficile infecção . In: StatPearls. Publicação StatPearls; 2024. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431054/.
4. Gonzales-Luna AJ, Carlson TJ, Garey KW. Alterações na microbiota intestinal associadas a Clostridioides difficile infecção e suas diversas estratégias de tratamento. Micróbios intestinais. 2023;15(1):2223345.
5. Stallhofer J, Steube A, Katzer K, Stallmach A. Terapêutica baseada em microbiota como novo tratamento padrão para recorrência Clostridioides difficile infecção. Visc Med. 2024;40(2):82-91,6. Aby ES, Vaughn BP, Enns EA, Rajasingham R. Custo-benefício do transplante de microbiota fecal para primeira recorrência Clostridioides difficile infecção. Clin Infect Dis. 2022;75(9):1602-1609.
7. Johnson S, Lavergne V, Skinner AM, et al. Diretriz de prática clínica da Infectious Diseases Society of America (IDSA) e da Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): diretrizes de atualização focadas em 2021 no manejo de Clostridioides difficile infecção em adultos. Clin Infect Dis. 2021;73(5):e1029-e1044.
8. Wang Y, Hunt A, Danziger L, Drwiega EN. Uma comparação entre produtos de transplante de microbiota fecal atualmente disponíveis e em investigação para tratamento recorrente Clostridioides difficile infecção. Antibióticos (Basileia). 2024;13(5):436,9. Grigoryan Z, Shen MJ, Twardus SW, et al. Transplante de microbiota fecal: usos, dúvidas e ética. Med Microecol. 2020;6:100027.
10. Davidovics Z. Transplante fecal. Em Wyllie R, Hyams JR, Kay M, eds.: Doenças gastrointestinais e hepáticas pediátricas. 6ª edição. Elsevier; 2021:1039-1042.
11. Barron M. Transplantes de microbiota fecal (FMT): passado, presente e futuro. ASM.org. 2024.https://asm.org/articles/2024/february/fecal-microbiota-transplants-past-present-future. Accessed August 8, 2024.
12. Gonzales-Luna AJ, Carlson TJ, Garey KW. Artigo de revisão: segurança de produtos bioterapêuticos vivos utilizados na prevenção de Clostridioides difficile recorrência da infecção. Clin Infect Dis. 2023;77(Suplemento 6):S487-S496. 13. Jolaiya T, Smith S. Tecnologias em evolução na era do microbioma gastrointestinal e suas potenciais aplicações clínicas. In: Pellicano R, Fagoonee S, Ajayi A, eds. 3Ts na Era do Microbioma Gastrointestinal: Tecnologia, Pesquisa Translacional e Transplante. MDPI; 2021:4.
14. DuPont HL, DuPont AW, Tillotson GS. Terapias de restauração da microbiota para doenças recorrentes Clostridioides difficile infecção atinge um novo marco importante. Terapia Adv Gastroenterol. 2024;17:9.
15. McChalicher CW, Auniņš JG. Drogando o microbioma e a produção de consórcio bioterapêutico vivo bacteriano. Curr Opin BIotechnol. 2022;78:102801.
16. Destaques da administração de Rebyota: Administração de Rebyota – uma dose. Um bioterapêutico completo baseado em microbioma. 5 de junho de 2024. www.rebyotahcp.com/why-rebyota/#rebyota-administration-highlights. Accessed October 3, 2024.17. Kao D, Wong K, Franz R, et al. The effect of a microbial ecosystem therapeutic (MET-2) em recorrente Clostridioides difficile infecção: um ensaio de fase 1, aberto, de grupo único. Lanceta Gastroenterol Hepatol. 2021;6(4):282-291:8.
18. Haber SL, Raney CRK, Larson TL, Lau JP. Transplante de microbiota fecal para recorrência Clostridioides difficile infecção. Sou J Health Syst Pharm. 2019;76(13):935-942.
O conteúdo contido neste artigo é apenas para fins informativos. O conteúdo não pretende substituir o aconselhamento profissional. A confiança em qualquer informação fornecida neste artigo é por sua conta e risco.
