Investigando os benefícios cardiovasculares dos inibidores de SGLT2

farmácia americana

. 2022;47(11):17-22.

ABSTRATO: Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) têm como alvo o túbulo proximal onde o receptor SGLT2 está localizado. Ao bloquear o receptor, a glicose é forçada a sair do corpo através da urina e não pode mais ser reabsorvida pelo corpo. Em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica ou insuficiência cardíaca, os inibidores de SGLT2 demonstraram ser eficazes na redução da morbidade e mortalidade geral. Embora o mecanismo direto de como os inibidores de SGLT2 funcionem para ajudar as doenças cardiovasculares seja desconhecido, os benefícios são mostrados nos dados. Os inibidores de SGLT2 foram originalmente aprovados para uso em pacientes com diabetes tipo 2; no entanto, alguns agora são aprovados para reduzir o risco de doença renal terminal, morte cardiovascular e hospitalização. Os efeitos colaterais mais comuns experimentados incluem candidíase vulvovaginal em mulheres e infecções do trato urinário.

Nos últimos anos, houve um aumento no uso de inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) em pacientes com e sem diabetes. Os inibidores de SGLT2 foram originalmente aprovados para controle glicêmico em pacientes com diabetes. ¹ Os inibidores de SGLT2 atuais no mercado são exibidos em TABELA 1 , e os benefícios da terapia estão resumidos em MESA 2 . ^2-6 O mecanismo pelo qual os inibidores de SGLT2 funcionam é bloqueando o receptor SGLT2 no túbulo proximal para evitar a reabsorção de glicose de volta ao corpo. A glicose é, portanto, excretada na urina. ⁷ Como a glicose é pequena o suficiente para passar pelo glomérulo, ela normalmente será excretada pela urina se não for reabsorvida pelas células da parede dos túbulos. Este sistema começa a quebrar em indivíduos que apresentam níveis elevados de glicose no sangue, resultando em glicosúria.

Os detalhes de como as células renais reabsorvem a glicose foram descobertos na década de 1980 por meio da identificação de diferenças no transporte de glicose nos túbulos renais de ratos. Os pesquisadores identificaram o gene da proteína de transporte intestinal de glicose que pertencia aos SGLTs. A proteína intestinal foi nomeada SGLT1, e depois de descobrir uma segunda proteína intimamente relacionada, foi nomeada SGLT2. O SGLT2 está localizado no início do túbulo e é um transportador de glicose de alta capacidade (90%) em comparação com o SGLT1, que é encontrado mais tarde no túbulo e é um transportador de baixa capacidade (10%). ⁷ Estudos nos últimos anos começaram a analisá-los no contexto de outros estados de doença, como doença renal crônica (DRC), insuficiência cardíaca (IC) e doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Resultados recentes analisando os benefícios cardiovasculares e renais mostraram resultados positivos para os inibidores de SGLT2. Existem quatro medicamentos atualmente no mercado como produtos de marca: dapagliflozina (Farxiga), canagliflozina (Invokana), empagliflozina (Jardiance) e ertugliflozina (Steglatro). O primeiro inibidor de SGLT2 aprovado pelo FDA foi o Invokana em março de 2013. ⁷ Estudos recentes mostraram possíveis mecanismos para benefícios cardiovasculares e incluem natriurese precoce, levando à redução do volume plasmático, aumento do hematócrito e diminuição da pressão arterial, bem como melhora da função vascular geral.

Os efeitos colaterais que ocorreram devido ao uso de inibidores de SGLT2 incluem candidíase vulvovaginal em 10% a 15% das mulheres, infecções frequentes do trato urinário (ITUs) em cerca de 8% de todos os pacientes, amputações de membros inferiores em cerca de 2,7% dos pacientes e aumento do risco de fratura em 1,5% dos pacientes que tomam canagliflozina. ^8-11 Parâmetros de monitoramento incluem função renal (basal e periodicamente ao longo), pressão arterial, status de volume (eletrólitos, hematócrito), índices glicêmicos (A1C, glicose no sangue) e sinais e sintomas de cetoacidose diabética (náuseas, vômitos, mal-estar).

Uma quantidade significativa de pesquisas foi realizada para avaliar a segurança e a eficácia dos inibidores de SGLT2. Evidências mais recentes que apóiam o uso de inibidores de SGLT2 em pessoas com e sem diabetes incluem os estudos DECLARE-TIMI 58, DAPA-HF, EMPEROR-Preservado e EMPEROR-Reduzido. ^12-14

DECLARAÇÕES DE TEMPO 58

O estudo DECLARE-TIMI 58 de 2021 analisou os benefícios cardiovasculares, renais e metabólicos da dapagliflozina versus placebo. ¹² Ele foi dividido em diferentes coortes, incluindo a coorte de prevenção cardiovascular primária, observando os benefícios prospectivos de pacientes com ASCVD ou prevenção primária em pacientes de alto risco com múltiplos fatores de risco (MRF). O desfecho primário procurou piora dos eventos, incluindo morte cardiovascular/IC hipertensiva (DCV/HHF), bem como eventos cardiovasculares adversos maiores (que incluíram DCV, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral isquêmico). Em pacientes com MRF tratados com dapagliflozina, houve uma redução no risco de DCV/HFH, e isso não diferiu de pacientes com ASCVD. Isso significa que houve um aumento no comportamento cardiovascular proativo entre os pacientes que receberam dapagliflozina versus pacientes que não receberam dapagliflozina.

DAPA-HF

O DAPA-HF foi um estudo de fase III, controlado por placebo, no qual 4.744 pacientes com IC classe II, III ou IV da New York Heart Association e uma fração de ejeção de £ 40% foram aleatoriamente designados para receber dapagliflozina 10 mg diariamente (2.372 pacientes) ou placebo (2.371 pacientes). ¹³ O desfecho primário foi um composto de piora da IC ou morte por causas cardiovasculares, que ocorreu em 16,3% dos pacientes no grupo dapagliflozina e 21,2% no grupo placebo ( P <.001). Os desfechos secundários incluíram hospitalização por IC ou morte cardiovascular, um composto de piora da função renal (declínio sustentado na eGFR de ³50%, doença renal terminal ou morte renal) e morte por qualquer causa. A hospitalização por IC foi de 9,7% no grupo dapagliflozina em comparação com 13,4% no grupo placebo. A morte por causas cardiovasculares ocorreu em 9,6% dos pacientes com dapagliflozina e 11,5% dos pacientes com placebo. Um total de 11,6% dos pacientes no grupo dapagliflozina e 13,9% no grupo placebo morreram por qualquer causa (taxa de risco [HR] 0,83; 95% CI, 0,71-0,97). Em resumo, os pacientes que tomaram dapagliflozina tiveram melhores resultados em cada categoria de resultado.

IMPERADOR-Preservado

O estudo EMPEROR-Preservado foi um estudo duplo-cego que designou aleatoriamente 5.988 pacientes com IC classe II-IV e fração de ejeção superior a 40% para receber empagliflozina 10 mg uma vez ao dia ou placebo. ¹⁴ Este estudo foi realizado para avaliar os efeitos da empagliflozina inibindo o SGLT2 nos desfechos de IC em pacientes com IC com fração de ejeção preservada (ICFEp). O desfecho primário foi um composto de morte cardiovascular adjudicada ou hospitalização por IC. O desfecho primário ocorreu em 13,8% do grupo empagliflozina e em 17,1% no grupo placebo ( P <.001). Hospitalização por IC ocorreu em 8,6% do grupo empagliflozina e 11,8% do grupo placebo. A morte por causas cardiovasculares ocorreu em 7,3% no grupo empagliflozina e em 8,2% no grupo placebo. As hospitalizações por IC foram menores no grupo empagliflozina em comparação com o grupo placebo ( P <.001). A inibição de SGLT2 com empagliflozina diminuiu o risco relativo no composto de morte cardiovascular ou hospitalização por IC em 21%.

EMPEROR-Reduzido

O estudo EMPEROR-Reduced foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que avaliou pacientes com mais de 18 anos de idade com IC crônica (classe funcional II, III ou IV) com fração de ejeção do ventrículo esquerdo de £ 40%. O desfecho primário foi um composto de DCV adjudicada ou hospitalização por IC. O desfecho primário ocorreu em 19,4% dos pacientes com empagliflozina e em 24,7% dos pacientes com placebo ( P <.001). O efeito da empagliflozina no desfecho primário foi consistente entre todos os subgrupos, incluindo pacientes com e sem diabetes no início do estudo. O risco de DCV foi reduzido em 8% no grupo da empagliflozina em comparação com o placebo. ^quinze

Os estudos acima, mostrados em TABELA 3 , mostram que o uso de inibidores de SGLT2 está associado à redução do risco de DCV/HFH, probabilidade de agravamento da IC, morte por causas cardiovasculares e hospitalização. ^12-15 Portanto, o uso de inibidores de SGLT2 deve ser recomendado de acordo com as diretrizes.

Diretrizes

As recomendações conjuntas citam DAPA-HF e EMPEROR-HF como evidência do benefício da classe de medicamentos para diferentes estágios da IC. Além disso, de acordo com as diretrizes da AHA/ACC/HFSA de 2022, a terapia médica direcionada por diretrizes recomendada para pacientes com IC com fração de ejeção reduzida (ICFrEF) é o uso de inibidores de SGLT2. A recomendação mais recente é que, em pacientes com ICFEr crônica sintomática, um inibidor de SGLT2 seja uma recomendação 1A para diminuir hospitalizações e mortalidade cardiovascular. Esta diretriz faz referência especificamente aos estudos DAPA-HF e EMPEROR-Reduced, que mostram o benefício do uso de dapagliflozina e empagliflozina em pacientes com IC com ou sem diabetes tipo 2. Pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada <20 mL/min/1,73 m ^dois para empagliflozina e <30 mL/min/1,73 m ^dois para dapagliflozina não são recomendados para receber esta terapia. O benefício de usar essas novas terapias na ICFEr são os efeitos colaterais mínimos, o valor econômico intermediário e a prevenção da mortalidade geral. ⁹ A FDA aprovou a dapagliflozina para uso em pacientes adultos com ICFER em maio de 2017. A FDA também aprovou a empagliflozina para uso em adultos com ICFER em agosto de 2021. Mais recentemente, em fevereiro de 2022, a FDA aprovou a empagliflozina para uso na ICFEP. A aprovação foi indicada para diminuir o risco de DCV e internações, semelhante ao da ICFEr. Esta decisão foi baseada em dados do estudo EMPEROR-Preservado. ¹⁶ Conforme expresso acima, o estudo DECLARE-TIMI 58 analisou mais o uso de dapagliflozina em pacientes com ASCVD. Embora não tenha havido uma aprovação específica para ASCVD, dados do DECLARE-TIMI 58 mostraram uma redução no risco de MACE em pacientes com doença cardiovascular. A redução do risco de doença cardiovascular foi diretamente impulsionada pela diminuição da HHF, somando-se aos dados que suportam o uso do inibidor de SGLT2 em pacientes com IC para diminuir o risco de mortalidade relacionada a doenças cardiovasculares. ^17-19

Com base nas descobertas de vários estudos realizados com inibidores de SGLT2, fica claro que seu uso resulta em benefícios cardiovasculares. Embora o mecanismo pelo qual os benefícios cardiovasculares são indicados não seja claro, há uma quantidade crescente de literatura que leva a uma melhor compreensão da relação.

Como farmacêuticos, é importante manter-se atualizado com novos medicamentos e indicações. A seleção da terapia com base nos fatores do paciente pode ser guiada por TABELA 3 e FIGURA 1 . ⁶ À medida que os inibidores de SGLT2 se tornam uma escolha mais popular em pacientes com diabetes, é importante entender os benefícios alternativos a esses medicamentos para que possam ser comunicados ao paciente. Muitos pacientes com diabetes tipo 2 também têm ASCVD ou IC. Pode ser útil diminuir a carga de comprimidos do paciente, visando vários estados de doença com um medicamento. Além disso, com dosagem única diária e efeitos colaterais mínimos, um inibidor de SGLT2 torna-se uma possível opção baseada em evidências. O benefício adicional de proteção cardiovascular que acompanha os inibidores de SGLT2 pode ter um grande impacto na diminuição da morbidade e mortalidade ao longo do tempo nessa população de pacientes. É importante explicar aos pacientes como os inibidores de SGLT2 podem atuar como um agente protetor para vários órgãos, incluindo o coração e os rins.

O aconselhamento sobre possíveis efeitos colaterais é importante quando os pacientes iniciam o uso desses medicamentos. Os efeitos colaterais dos inibidores de SGLT2 incluem ITUs frequentes, candidíase vulvovaginal e lesões renais agudas. Embora não sejam curativos para pacientes com esses estados de doença, os inibidores de SGLT2 são outra opção para gerenciar essas condições crônicas. No momento, esses medicamentos estão disponíveis apenas de marca e podem ser caros para muitos pacientes. No entanto, o benefício do uso desses medicamentos pode superar o custo extremo em muitas situações, e é importante ser capaz de informar corretamente os pacientes sobre os resultados positivos associados aos inibidores de SGLT2.

Conclusão

No geral, os inibidores de SGLT2 estão se tornando mais comumente utilizados para tratar pacientes com doenças cardiovasculares com ou sem diabetes. Dados de estudos atuais mostram que os inibidores de SGLT2 podem diminuir tanto a morbidade quanto a mortalidade em pacientes com IC e ASCVD. A ocorrência mínima de efeitos colaterais, a dosagem única diária e as formulações orais também os tornam uma escolha popular entre os pacientes. Embora os mecanismos exatos de como os inibidores de SGLT2 podem ser benéficos para pacientes com doenças cardiovasculares sejam desconhecidos, seus benefícios ainda superam quaisquer possíveis riscos na população em geral.

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