O Papel do Farmacêutico no Tratamento da Hipertensão Pulmonar

farmácia americana . 2023;48(2):HS-2-HS-5.

ABSTRATO: A hipertensão pulmonar é uma doença pulmonar progressiva rara e potencialmente fatal, caracterizada por aumento da resistência vascular pulmonar e estreitamento dos vasos sanguíneos dentro da vasculatura pulmonar. Pacientes com hipertensão pulmonar geralmente apresentam sintomas inespecíficos, como fadiga, dispneia de esforço, edema de membros inferiores e síncope. A hipertensão pulmonar pode ser classificada em cinco grandes categorias que ajudam a direcionar os planos de tratamento. As terapias atuais visam principalmente reduzir o comprometimento funcional e tratar as condições subjacentes. Os farmacêuticos devem manter-se informados sobre os tratamentos e abordagens terapêuticas mais recentes para contribuir para o manejo ideal de pacientes com hipertensão pulmonar.

A hipertensão pulmonar (HP) é uma doença pulmonar progressiva rara e potencialmente fatal, caracterizada por aumento da resistência vascular pulmonar e estreitamento dos vasos sanguíneos dentro da vasculatura pulmonar. ¹ Estima-se que 10,6 casos por 1 milhão de adultos nos Estados Unidos tenham sido relatados. ² A HP pode afetar todas as faixas etárias (incluindo crianças), raças e sexos. A incidência de HP aumenta com a idade. É mais comum em mulheres, pacientes negros não hispânicos e em pessoas com mais de 75 anos. ³

A HP é definida por uma pressão arterial pulmonar média (PAPm) > 20 mmHg em repouso, avaliada por um cateterismo cardíaco direito. ^4.5 Evidências mostram que a mPAP normal está entre 14 +/- 3 mmHg e 20 mmHg. ⁶ Essa definição mudou recentemente de iterações de diretrizes anteriores, que definiam HP como mPAP ≥25 mmHg em repouso. Essa mudança ocorreu porque as evidências sugerem que pacientes com mPAP de 21 mmHg a 24 mmHg apresentam maior risco de mortalidade e hospitalizações. ^4,5,7,8

Os sinais e sintomas iniciais da HP geralmente são sutis e inespecíficos, e pioram progressivamente com o tempo. ⁸ Após o exame, os provedores podem ouvir um segundo som cardíaco alto no início da doença. Se for observada uma terceira bulha do lado direito, sopro de regurgitação tricúspide, aumento da distensão venosa jugular ou elevação do ventrículo direito, o paciente pode ter HP mais avançada. ⁹ Com relação aos sintomas, os pacientes mais comumente se queixam primeiro de dispneia, seguida de fadiga, síncope, palpitações, angina e ganho de peso. Como resultado da apresentação sutil da HP, o diagnóstico geralmente é adiado até que os sintomas se deteriorem. ^9.10 Assim, testes de função pulmonar, ecocardiografia cardíaca e avaliação de isquemia miocárdica são recomendados para ajudar a confirmar o diagnóstico de HP. ^11.12

Embora a maioria dos casos de HP seja idiopática, a HP está associada a uma variedade de condições clínicas. ⁴ A HP é classificada nas cinco categorias a seguir com base na etiologia: 1) hipertensão arterial pulmonar (HAP); 2) HP associada a cardiopatia esquerda; 3) HP associada a doenças pulmonares e/ou hipóxia; 4) HP associada à obstrução crônica da artéria pulmonar; e 5) HP com mecanismos pouco claros e/ou multifatoriais. ⁴ A classificação da HP, gravidade dos sintomas e/ou etiologia subjacente podem ajudar a determinar o plano de tratamento adequado. As terapias atuais visam principalmente reduzir o comprometimento funcional e o risco de mortalidade, aumentando a capacidade de exercício, melhorando a qualidade de vida e preservando a função ventricular direita. ¹³ O objetivo deste artigo é fornecer aos farmacêuticos uma breve visão geral das últimas recomendações de tratamento baseadas em diretrizes e abordagens terapêuticas em HP.

Tratamento

Como não há cura para a HP, os medicamentos e procedimentos atuais tentam retardar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida do paciente. Atualmente, existem três classes principais de medicamentos para o manejo da HP. Cada classe visa uma via fisiopatológica separada, mas funciona principalmente causando e/ou direcionando a vasodilatação da artéria pulmonar. Por exemplo, os antagonistas dos receptores da endotelina (ambrisentana, bosentana e macitentana) atuam antagonizando o sistema da endotelina, levando à diminuição dos níveis do vasoconstritor endotelina-1 em pacientes com HP. ¹⁴ Alternativamente, os inibidores da fosfodiesterase-5 (PDE-5) (sildenafil, tadalafil, vardenafil) e os estimuladores da guanilato ciclase (riociguat) funcionam impedindo a degradação do monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). O cGMP causa vasodilatação pela via do óxido nítrico/cGMP, e a PDE-5 é responsável pela degradação do cGMP. ^quinze A terceira classe de medicamentos são os análogos da prostaciclina (beraprost, epoprostenol, iloprost, treprostinil) e os agonistas dos receptores da prostaciclina (selexipag), que atuam aumentando a prostaciclina. ¹⁶ A prostaciclina é um potente vasodilatador, e a desregulação do metabolismo da síntese de prostaciclina foi identificada em pacientes com HP. Terapias de suporte adicionais que devem ser consideradas para pacientes com HP incluem suplementação de oxigênio, diuréticos, digoxina, exercícios e anticoagulação.

Grupo 1: Hipertensão Arterial Pulmonar

A HAP, um subtipo de HP, pode ainda ser classificada como idiopática, hereditária ou induzida por drogas/toxinas e associada a condições conhecidas que causam lesões nas pequenas arteríolas pulmonares (por exemplo, infecção por HIV, hipertensão portal). ⁴ A Organização Mundial da Saúde (OMS) classifica ainda a HAP em classes funcionais que denotam a gravidade da doença. TABELA 1 ). ¹⁷

As diretrizes atuais recomendam que a seleção da terapia específica para HAP seja baseada nas classes funcionais da OMS. ⁴ Os agentes específicos da HAP incluem agonistas da via da prostaciclina, antagonistas dos receptores da endotelina, intensificadores de óxido nítrico-cGMP ou, raramente, bloqueadores dos canais de cálcio ( MESA 2 ). ⁴ A terapia com bloqueadores dos canais de cálcio pode ser considerada em pacientes com HAP idiopática, HAP hereditária e HAP induzida por drogas/toxinas que apresentam um teste de vasorreatividade aguda positivo. ⁴ A literatura atual não recomenda agentes específicos em detrimento de outros quando há múltiplas opções de monoterapia. ⁴ A terapia combinada pode levar a um perfil de reação adversa mais intenso que os pacientes podem não querer suportar, e ter vários medicamentos pode ser um fardo financeiro. Além disso, fatores específicos do paciente orientam as decisões clínicas, seja a preferência do paciente, reações adversas, custo ou cobertura de seguro. ⁴ Após o início da terapia, os pacientes devem fazer o acompanhamento com os profissionais nas primeiras 6 semanas e a cada 3 meses a partir de então. Apesar dos avanços no tratamento, a taxa de sobrevida em 5 anos após o diagnóstico de HAP é de 43,8%. ¹⁸

Grupo 2: Hipertensão Pulmonar Secundária a Cardiopatia Esquerda

A HP do grupo 2 é a forma mais comum de HP, representando 65% a 80% de todos os casos. ^4,19,20 A HP do grupo 2 é caracterizada por doença cardíaca esquerda comumente decorrente de insuficiência cardíaca (IC), incluindo IC com fração de ejeção reduzida, IC com fração de ejeção intermediária, IC com fração de ejeção preservada e IC causada por doença valvular do lado esquerdo. ^vinte Como tal, a terapia para a HP do Grupo 2 concentra-se no tratamento das doenças cardiovasculares que causam a HP e na otimização das terapias de IC atuais para manter a função ventricular direita. ^4.21 Terapias específicas para HAP não são recomendadas com HP do Grupo 2 devido à limitada evidência de suporte de benefício clínico e aumento do risco de mortalidade. ^22.23 O encaminhamento para clínicas especializadas para tratamento individualizado é ideal para o manejo da HP do Grupo 2. ²²

Grupo 3: Hipertensão Pulmonar Secundária a Doença Pulmonar

Pacientes com HP com doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, doença pulmonar intersticial (DPI), fibrose pulmonar e enfisema combinados ou síndromes de hipoventilação são classificados como portadores de HP do Grupo 3. ⁴ O objetivo da terapia para pacientes neste subgrupo de HP é otimizar a terapia da doença pulmonar subjacente. Para a maioria dos pacientes classificados como tendo HP do Grupo 3, a terapia específica para HAP não é recomendada, pois há evidências conflitantes devido a resultados variados e ao potencial de efeitos hemodinâmicos prejudiciais. ⁴ O treprostinil inalatório, um análogo da prostaciclina, foi aprovado em maio de 2022 pelo FDA para o tratamento da HAP (OMS Grupo 1) e HP associada à DPI (PH-ILD; Grupo 3 da OMS) para melhorar a capacidade de exercício. É o primeiro e único agente aprovado pela FDA para uso em HAP e PH-ILD. A aprovação do FDA foi apoiada por dados dos estudos BREEZE e INCREASE, que demonstraram capacidade de exercício melhorada e qualidade de vida em pacientes nesses subgrupos de HP. ^24h25 Oxigênio ou ventilação não invasiva, aconselhamento para parar de fumar e exercícios devem ser considerados terapias adjuvantes. ⁴

Grupo 4: Obstrução da Artéria Pulmonar

A HP devido à obstrução da artéria pulmonar, também conhecida como hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC), é uma complicação de uma embolia pulmonar aguda. ^4,26,27 A principal opção de tratamento para esses pacientes é a endarterectomia pulmonar (PEA) para remover a obstrução. ^4.28 Antes da PEA, os pacientes podem receber um antagonista do receptor de endotelina ou um inibidor de PDE-5. ^29h30 Após a realização da PEA, os pacientes devem iniciar profilaxia de reoclusão com heparina seguida de anticoagulação oral (varfarina ou anticoagulante oral de ação direta) por tempo indeterminado para evitar novos tromboembolismos. ²⁹ Cerca de 40% dos pacientes inscritos no registro de HPTEC foram considerados inoperáveis ​​e receberam recomendação de tratamento medicamentoso. ³¹

O único tratamento aprovado pela FDA para pacientes considerados inoperáveis ​​é o medicamento riociguat. ³² O riociguat é um estimulador da guanilato ciclase solúvel que atua promovendo a via do óxido nítrico. ³² O riociguat aumenta o óxido nítrico, aumentando os níveis de cGMP e resultando em vasodilatação. Riociguat deve ser iniciado na dose de 1 mg por via oral três vezes ao dia. ³³ A dose pode ser iniciada com metade da dose recomendada (0,5 mg) se houver risco de hipotensão. ³³ A titulação de 0,5 mg pode ocorrer em períodos de 2 semanas até atingir a dosagem máxima de 2,5 mg três vezes ao dia. ³³ Uma consideração importante ao usar este medicamento é o aviso da caixa preta para pacientes grávidas, pois pode levar à toxicidade embriofetal. ³³

Grupo 5: Causas pouco claras ou multifatoriais

Pacientes com HP devido a causas pouco claras ou multifatoriais podem ser um desafio para tratar devido a uma compreensão pobre da correlação entre HP e o distúrbio. Portanto, as recomendações de tratamento variam e pesquisas adicionais são necessárias para identificar uma correlação entre esses distúrbios e a HP para fazer recomendações fortes usando agentes específicos para a HP. Ao tratar esses distúrbios, é aconselhável tratar a condição enquanto se considera o tratamento da HP relacionada a ela. ⁴ Existem algumas doenças que merecem destaque, como leucemia mielóide crônica, sarcoidose, histiocitose pulmonar de células de Langerhans e doença de Gaucher, com tratamentos específicos que também beneficiam a HP. ^4,34-36 No entanto, a maioria dos dados para apoiar o uso desses medicamentos é baseada em pequenos estudos de pesquisa e são de natureza menos específica, portanto, recomenda-se cautela ao usá-los para recomendar a terapia.

O Papel do Farmacêutico

O cuidado ideal para pacientes com HP deve ser fornecido por uma equipe clínica interdisciplinar e colaborativa. Devido às complexidades e complexidades da terapia medicamentosa para HP, os farmacêuticos podem desempenhar um papel fundamental. Antes da seleção, os farmacêuticos podem garantir que o paciente terá acesso ao medicamento, já que a maioria dos medicamentos para HP é cara. Algumas das terapias medicamentosas para HP aprovadas têm métodos de administração ou estratégias de dosagem específicos. Os farmacêuticos podem desenvolver conjuntos de pedidos de medicamentos padronizados que diminuem a chance de erro de medicação. Após a seleção e início da terapia medicamentosa, os medicamentos administrados concomitantemente devem ser revisados ​​pelos farmacêuticos quanto a possíveis interações medicamentosas. Os farmacêuticos podem fornecer maneiras de mitigar ou evitar interações. Por fim, os farmacêuticos devem permanecer informados sobre todas as nuances desses regimes complexos. Manter-se atualizado pode equipar melhor os farmacêuticos para fornecer educação sobre medicamentos aos profissionais de saúde, pacientes e cuidadores.

Conclusão

A HP é um distúrbio grave da vasculatura pulmonar, geralmente secundária a uma variedade de condições cardíacas e pulmonares. O diagnóstico é desafiador e tardio, pois os pacientes geralmente apresentam sintomas inespecíficos. A monoterapia ou terapia medicamentosa combinada visando múltiplas vias pode ser usada para melhorar os resultados para pacientes com HP. No entanto, se não for tratada, a HP pode progredir para IC direita e, eventualmente, morte. A HP é melhor gerenciada por uma equipe interprofissional que inclui farmacêuticos para melhor aprimorar o uso adequado e seguro de medicamentos.

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