Farmacoterapia baseada em incretina para reduzir o risco de câncer de próstata
Farmacêutica dos EUA. 2024;49(6):HS11-HS16.
RESUMO: Apesar da mortalidade relativamente baixa, a capacidade de sobrevivência do câncer de próstata (CaP) diminui substancialmente com a metástase. Modalidades de tratamento convencionais, como terapia de privação androgênica e terapia antineoplásica, nem sempre alcançam resultados ideais. Os fatores de risco para o desenvolvimento de CaP incluem resistência à insulina e síndrome metabólica. A farmacoterapia baseada em incretina, uma abordagem bem estabelecida para o manejo do diabetes e da obesidade, pode ser benéfica no CaP e mitigar os atuais desafios terapêuticos. O tratamento com agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon e inibidores da dipeptidil peptidase-IV pode reduzir o risco de CaP, inibir a progressão da doença ou contornar a resistência terapêutica, melhorando a saúde metabólica geral, aumentando a sensibilidade aos agentes antiandrogênicos e amplificando a eficácia dos medicamentos antineoplásicos.
Na última década, o uso de farmacoterapias baseadas em incretinas, como agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP1RA) e inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-IVi) para promover a perda de peso e melhorar o controle glicêmico disparou. 1.2 Atualmente, três GLP1RA são aprovados pelo FDA como agentes antiobesidade: liraglutida (Saxenda), semaglutida (Wegovy) e tirzepatida (Zepbound). Esses e outros medicamentos GLP1RA sinalizam regiões cerebrais que regulam a alimentação, como o hipotálamo e o rombencéfalo, para reduzir a ingestão de alimentos, o apetite e a fome. 3 No trato gastrointestinal (GI), promovem plenitude e saciedade, retardando o esvaziamento gástrico e reduzindo a motilidade intestinal. 3 Como miméticos das incretinas, eles também promovem a homeostase da glicose, aumentando a secreção pancreática de insulina estimulada pela glicose (GSIS) e diminuindo a secreção de glucagon. 3 Ao contrário do GLP1RA, o DPP-IVi é neutro em termos de peso (ou seja, não promove perda de peso). 4 O DPP-IVi previne a quebra do GLP-1 e do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose pela enzima onipresente DPP-IV. 4 Como resultado, os níveis circulantes de GLP-1 e de polipeptídeo inibitório gástrico aumentam para promover a secreção de insulina pancreática e reduzir a hiperglicemia pós-prandial e de jejum. Os medicamentos aprovados pela FDA nesta classe incluem sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina e linagliptina.
GLP1RA e DPP-IVi também podem ser eficazes para condições associadas à obesidade e resistência à insulina (RI), incluindo câncer de próstata (CaP). 5 O CaP envolve a proliferação de células glandulares malignas (ou seja, adenocarcinoma) na próstata, um órgão reprodutor masculino amplamente responsável pela produção de fluido seminal. 6 O CaP é o segundo câncer mais comum que ocorre em homens e a quinta principal causa de morte em todo o mundo. 7 De acordo com o Programa de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais do Instituto Nacional do Câncer, 288.300 novos casos de CaP foram diagnosticados em 2023, representando cerca de 15% de todos os novos diagnósticos de câncer. 8 Em 2020, cerca de 3,5 milhões de homens americanos viviam com CaP. 8 A mortalidade é extremamente baixa, pois a taxa de sobrevivência estimada em 5 anos é de 97,5%. No entanto, a capacidade de sobrevivência diminui significativamente se o CaP metastatizar, com uma taxa de sobrevivência em 5 anos de apenas 34,1% e ~85% dos casos metastáticos envolvendo osso. 8,9
Múltiplas linhas de evidência mostram efeitos antitumorais de GLP1RA e DPP-IVi no CaP por meio de ações que melhoram a saúde metabólica e envolvem sensibilização a agentes antiandrogênicos e amplificação de terapias antineoplásicas. 5.10 Algumas das evidências mais convincentes que ligam a farmacoterapia baseada em incretinas à redução do risco de CaP vêm de observações de que o GLP1R é expresso em tecidos primários de CaP humano in vitro, com a expressão mais alta observada em malignidades sensíveis a andrógenos (vs. independentes de andrógenos). . onze Além disso, o tratamento com GLP1RA reduz a proliferação de células PCa in vitro e o crescimento de linhas celulares de PCa transplantadas in vivo. 12 Este artigo discutirá os mecanismos subjacentes para um benefício potencial da farmacoterapia baseada em incretinas no CaP.
Fisiopatologia do CaP
Sinalização do receptor de andrógeno dependente de andrógeno (AR): Andrógenos como a testosterona e seu metabólito ativo diidrotestosterona (DHT) são hormônios esteróides que regulam o desenvolvimento, a diferenciação e a sobrevivência das células da próstata através da ligação ao AR. 13 O AR é um fator de transcrição nuclear dependente de ligante localizado no citoplasma quando inativo. 14 A sinalização AR é classificada como genômica ou não genômica. 14 Com a sinalização genômica do AR, o AR ligado ao andrógeno (ou seja, ativo) transloca-se para o núcleo, onde regula a transcrição dos genes alvo. 14 Em contraste, a sinalização AR não genômica não requer translocação de AR ligada a andrógenos para o núcleo e ligação ao DNA. 14 Em vez disso, a sinalização AR é regulada por efetores não esteróides ligados à membrana e citosólicos, incluindo a via fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) / AKT / alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), que são ativados por fatores de crescimento, quimiocinas e citocinas. 14h15 No entanto, o AR pode sofrer modificação pós-tradução (por exemplo, fosforilação, acetilação, metilação, ubiquitinação) e eventualmente translocar-se para o núcleo para regular a transcrição genética. 14 AKT, uma serina/treonina quinase, pode servir como uma junção entre a sinalização AR genômica e não genômica, o que sugere que ela compensa em resposta a pressões seletivas. 14 No PCa, a sinalização AR hiperativa apoia o crescimento, a proliferação e a sobrevivência celular, em parte pela reprogramação do metabolismo mitocondrial, bem como pela ativação de cascatas de sinalização intracelular tumorigênica. 14,16 O crosstalk complexo e sinérgico entre a via PI3K/AKT/mTOR e muitas outras vias de transdução de sinal promove ainda mais a progressão da doença e contribui para a resistência terapêutica. 17
Sinalização AR independente de andrógeno: O CaP pode evoluir para CaP independente de andrógeno ou CaP resistente à castração, nos quais há progressão da doença apesar dos níveis séricos de testosterona <20 ng/dL. 18 Até 20% dos casos de CaP evoluem para CaP resistente à castração dentro de 5 anos após o diagnóstico. 19 À medida que o tumor se torna mais agressivo através de respostas adaptativas, ele depende menos da sinalização AR e mais de vias alternativas ativadas. 14 Com sinalização independente de andrógeno, a sinalização genômica é desencadeada via fosforilação mediada por vários fatores citoplasmáticos, incluindo AKT, e a sinalização não genômica é promovida pela ativação da via PI3K/AKT/mTOR. 14h15 As adaptações oncogênicas incluem a hiperativação dessa via e, em 20% dos casos, a perda do gene supressor tumoral fosfatase e do homólogo da tensina, que atua como um guardião da via PI3/AKT/mTOR via desfosforilação. 14.17 Vias de sinalização desreguladas adicionais que contribuem para o crescimento, proliferação, diferenciação, transformação e sobrevivência celular, bem como apoptose inibida, incluem fator nuclear kappa B, Janus quinase/transdutores de sinal e ativadores de transcrição, proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), transcrição fator de crescimento-beta/mães contra decapentaplégicos e Wnt. vinte Além disso, o PCa metastático está associado à conversão de vias de sinalização metabólica governadas pelos sensores mestres de energia celular mTOR e pela proteína quinase ativada por AMP (AMPK). vinte e um Enquanto as células cancerígenas circulantes apresentam diminuição da mTOR e aumento das atividades de AMPK, esses perfis são revertidos após o início metastático para facilitar o crescimento do tumor dependente de mTOR. vinte e um
Microambiente tumoral: O microambiente tumoral PCa inclui células endoteliais, epiteliais, imunológicas, estromais, da crista neural e cancerígenas que liberam quimiocinas tumorigênicas, citocinas, matrizes extracelulares e enzimas que degradam a matriz. 22 Além de interagirem entre si, essas células interagem com múltiplos fatores solúveis e proteínas para criar uma rede imunossupressora que alimenta ainda mais a progressão e invasão tumoral. 22 As características incluem hipóxia e estimulação associada dos fatores angiogênicos fator de crescimento endotelial vascular e angiopoietina 1; aumento da glicólise, metabolismo do lactato, acidificação e estresse oxidativo; e imunossupressão que ajuda as células PCa a evitar a destruição imunológica celular. 22
Síndrome metabólica: Os fatores de risco não modificáveis para CaP incluem história familiar, etnia e idade. Um importante fator de risco modificável cuja prevalência está crescendo é a síndrome metabólica (SM). A SM é uma constelação de comorbidades caracterizadas por RI, aumento da gordura visceral, aumento da liberação de ácidos graxos livres (que prejudicam a depuração hepática da insulina) e alterações no metabolismo periférico. Cinco critérios definem SM ( TABELA 1 ), com presença de três componentes necessários ao diagnóstico. As anormalidades incluem adiposidade abdominal, hipertensão, RI, hiperinsulinemia, intolerância à glicose e dislipidemia. A SM aumenta o risco de desenvolver uma série de problemas de saúde, incluindo doença cardiovascular aterosclerótica (CV) e diabetes tipo 2 (DT2). A SM, incluindo a presença de adiposidade visceral, contribui para o aumento dos níveis séricos de adipocinas pró-inflamatórias, como interleucina-6, fator de necrose tumoral alfa, proteína C reativa, resistina, leptina e proteína quimioatraente de macrófagos-1. 23,24 Níveis reduzidos de adiponectina, interleucina-10 e proteínas de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) -1/IGF e aumento do estresse oxidativo contribuem ainda mais para a inflamação sistêmica e a RI. 25.26 Evidências crescentes indicam que a SM, incluindo a RI, está associada ao aumento do risco de CaP. 27 Peptídeo C elevado, obesidade abdominal (ou central) (ou seja, aumento da circunferência da cintura), perfil anormal de adipocinas e aumento da inflamação (ou metainflamação) estão associados a escores de Gleason mais elevados, o que significa um pior prognóstico. 28.29 A análise multivariada indica que os homens com SM têm um risco relativo duplo de desenvolver CaP, que é ainda aumentado pelo excesso de peso ou obesidade. 30 Paradoxalmente, o DM2 está inversamente relacionado ao CaP, com pacientes diabéticos apresentando risco reduzido de CaP. 31
Limitações da terapia convencional de privação androgênica
A terapia de privação androgênica (ADT), uma forma de castração médica, é a abordagem marcante para desacelerar e controlar o crescimento do tumor. 32 A privação de andrógenos pode ser alcançada inibindo a biossíntese de andrógenos ou bloqueando a ativação de AR. A ADT é a principal opção terapêutica para CaP de alto risco e sensível a andrógenos, e é comumente associada à radioterapia. 33 Os agentes ADT aprovados pela FDA que suprimem a produção hormonal incluem agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (por exemplo, goserelina, buserelina, triptorelina, leuprolida) e antagonistas (por exemplo, degarrelix). 3. 4 Ambas as classes de medicamentos reduzem a testosterona para níveis de castração (<50 ng/dL), inibindo o hormônio luteinizante e o hormônio folículo-estimulante. 35 Os antagonistas AR (por exemplo, enzalutamida, bicalutamida, abiraterona) bloqueiam completamente a sinalização andrógeno-AR, embora sejam apenas marginalmente benéficos quando utilizados como tratamentos autônomos. 32
Apesar de sua eficácia, a ADT tem um perfil extenso e potencialmente grave de efeitos colaterais, incluindo distúrbios cardiovasculares (ou seja, doença coronariana, infarto do miocárdio, morte súbita cardíaca, acidente vascular cerebral), fraturas ósseas, disfunção metabólica (ou seja, RI, DM2) e função cognitiva prejudicada. 35 Portanto, o tratamento padrão-ouro do CaP é a prostatectomia radical; entretanto, esta intervenção é acompanhada de morbidades cirúrgicas, como disfunção erétil e incontinência. Além disso, os antagonistas de ADT e AR tornam-se ineficazes no CaP resistente à castração. Esses desafios destacam a necessidade de terapias alternativas e/ou adjuvantes.
Benefícios da farmacoterapia baseada em incretina no PCa
Os efeitos pleiotrópicos do GLP1RA e do DPP-IVi têm um impacto favorável numa série de processos fisiológicos, vários dos quais ocorrem independentemente da ação da insulina. 36,37 Os miméticos da incretina reduzem o peso corporal, melhoram o metabolismo da glicose pós-prandial, aumentam a perfusão muscular, aumentam a captação de glicose pelo corpo inteiro, suprimem a produção hepática de glicose, estimulam a sinalização antiinflamatória, reduzem o estresse do retículo endoplasmático e induzem a autofagia. 36 Além disso, estes agentes melhoram a função cardíaca e respiratória, reduzem a pressão arterial, melhoram a dislipidemia e previnem a neurodegeneração. 36-38 Os efeitos benéficos independentes da incretina do DPP-IVi incluem ações anti-hipertensivas, anti-inflamatórias, antiapoptóticas e imunomoduladoras no coração, rins e vasculatura. 37 Em relação ao risco de CaP, foi observada uma relação inversa entre o uso de GLP1RA e DPP-IVi (vs. outros medicamentos antidiabéticos). 5,39
O GLP-1 provoca seus efeitos de forma aguda, aumentando os níveis intracelulares de AMP cíclico e subsequentemente ativando várias proteínas quinases, como a proteína quinase A (PKA) e a AMPK a jusante. 36 Vias adicionais estimuladas pela exposição crônica ao GLP-1 foram identificadas em vários tecidos, incluindo pâncreas, músculo (esquelético, cardíaco e liso), fígado, vasculatura, rim, tecido adiposo e cérebro. 36 No cérebro, a sinalização mTOR e AMPK medeiam o efeito anorexígeno do GLP1RA. 36,40 O efeito supressor da ingestão alimentar do análogo do GLP-1 exendina-4 (Ex4; exenatida [Byetta]) requer ativação de mTOR no hipotálamo ventromedial. 40 A inibição farmacológica da glicólise (isto é, ativação da AMPK) nesta região do cérebro atenua a anorexia induzida por Ex4, indicando que o metabolismo da glicose e a inibição da AMPK são necessários para este efeito. 40 Confusamente, as atividades promotoras de saciedade do mTOR central e da AMPK refletem aquelas observadas no CaP metastático. vinte e um
O GLP-1 também atua como um fator de crescimento, promovendo a proliferação, sobrevivência e neogênese de células beta pancreáticas por meio de ações no receptor do fator de crescimento epidérmico e ativação a jusante da sinalização PKA e PI3K/AKT. 41 Ao promover a secreção de insulina pancreática, o GLP-1 estimula indiretamente a depuração hepática de glicose e suprime a produção hepática de glicose através da ativação de PI3K/AKT e AMPK através do eixo intestino-pâncreas-fígado, bem como através de ações no cérebro. 42,43 Com a liraglutida, a melhora da sensibilidade à insulina ocorre independentemente da perda de peso. 44 Estes efeitos fisiológicos versus fisiopatológicos através de vias de sinalização comuns refletem a especificidade, heterogeneidade e complexidade do tecido da biologia do GLP-1.
Melhor saúde metabólica: Modificações no estilo de vida que incorporam exercícios regulares e uma dieta saudável podem tratar ou prevenir suficientemente a SM e talvez reduzir o risco de CaP; no entanto, as intervenções farmacológicas proporcionam benefícios adicionais. O GLP1RA tem como alvo múltiplos componentes da SM, particularmente diabetes e obesidade ( TABELA 1 ). Como miméticos das incretinas, aumentam o GSIS pelas células beta pancreáticas, melhorando a tolerância à glicose e reduzindo a glicose plasmática. A supressão da ingestão alimentar e perda de peso mediada por GLP1RA melhora a adiposopatia associada à obesidade, inflamação, estresse oxidativo, dislipidemia e glicolipotoxicidade. A função endotelial melhorada proporciona benefícios CV que reduzem o risco de doença CV aterosclerótica, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral. Quatro cinco
Eficácia aprimorada da ADT: ADT não cura CaP; em vez disso, retarda a progressão da doença e permite mais tempo para tratamentos curativos, como a radioterapia. 46 Ironicamente, uma desvantagem da ADT é o risco aumentado de diabetes. 47 O prognóstico do CaP também piora e o risco de mortalidade aumenta. 47 O DHT aumenta o GSIS e amplifica as ações insulinotrópicas do GLP-1 devido ao aumento da RI e da hiperglicemia. 48 O tratamento adjuvante com GLP1RA pode mitigar as deficiências induzidas pela ADT no controle glicêmico. O GLP1RA também exerce efeitos sinérgicos com agentes antiandrogênicos atualmente utilizados, como a enzalutamida. Embora este agente geralmente melhore os resultados dos pacientes, pode perder eficácia ao longo do tempo devido ao desenvolvimento de resistência. O uso de Ex4 em combinação com enzalutamida suprime dramaticamente o crescimento de células PCa, pelo que Ex4 aumenta a sensibilidade à medicação antiandrogênica, inibindo a ativação de AKT e mTOR, bem como reduzindo a translocação nuclear de AR. 49
Efeitos Antineoplásicos: O GLP1R, que é expresso nas ilhotas pancreáticas, cérebro, estômago, coração e rim, também é prevalente no tecido PCa humano. O RNA mensageiro do GLP1R é abundantemente expresso em linhas celulares de PCa sensíveis a andrógenos, mas é menor em linhas celulares de PCa independentes de andrógeno. 12 O uso de Ex4 para tratar células PCa que superexpressam o GLP1R inibe a proliferação celular, que é evitada pelo antagonista de GLP1R exendina (9-39) amida e pela inibição de PKA. 50,51 Estas observações sugerem que o efeito antiproliferativo do Ex4 é devido à ativação do GLP1RA e à inibição da quinase relacionada ao sinal extracelular (ERK) / MAPK. Este fenômeno é maior em linhas celulares de PCa sensíveis a andrógenos, provavelmente atribuível ao aumento da expressão de GLP1R. 12 A ativação do GLP1R também inibe a proliferação de células PCa, interrompendo a progressão do ciclo celular. 50,51 Além disso, o Ex4 sensibiliza o CaP à radioterapia. 10 Tal como acontece com a enzalutamida, a resistência pode diminuir a eficácia do agente antineoplásico docetaxel, um inibidor da montagem de microtúbulos e agente quimioterápico de primeira linha para CaP metastático. No entanto, a eficácia do docetaxel é aumentada quando é utilizado em combinação com liraglutido. 52 O tratamento combinado reduz sinergicamente os níveis de ERK1/2 e AKT fosforilados para interromper o ciclo celular, inibir a proliferação celular, induzir a apoptose e diminuir a viabilidade das células PCa. 52 Descobertas recentes também sugerem que o GLP1RA é eficaz no CaP metastático em estágio avançado, pois inibe as vias PI3K/AKT/mTOR e ERK/MAPK. 53 Em estudos pré-clínicos em ratos, descobriu-se que Ex4 e o medicamento antidiabético de primeira linha metformina diminuem a proliferação de células PCa. 54
Falta consenso sobre se o DPP-IVi é útil ou deletério no CaP. Algumas evidências indicam risco reduzido e maior capacidade de sobrevivência em pacientes com CaP em uso de DPP-IVi, particularmente em comparação com outros tipos de câncer (por exemplo, mama, pâncreas). 55 CD26, uma glicoproteína com atividade intrínseca de DPP-IV, está implicada na progressão do câncer e na malignidade tumoral principalmente através do aumento das funções efetoras das células T. 56,57 Os níveis elevados de CD26 estão fortemente correlacionados com o mau prognóstico do CaP, e a inibição da DPP-IV melhora a sobrevida global sem aumento do risco de metástase. 55,57,58 No entanto, outras linhas de evidência indicam que o DPP-IVi pode potenciar o crescimento do tumor PCa. 59 A inibição de CD26 / DPP-IV aumenta a invasão e metástase do PCa. 60,61 Com ADT, o DPP-IVi aumenta a resistência à castração. 59 Em estudos pré-clínicos, os ratos tratados com sitagliptina apresentaram aumento do tamanho do tumor em comparação com os controles. 59 A resistência à ADT é provavelmente devida à regulação positiva do fator de crescimento semelhante à insulina 1, que aumenta funcionalmente a resistência à ADT. 62 Além disso, não foi observado benefício de sobrevida do DPP-IVi em pacientes diabéticos com CaP avançado. 63 Mais estudos são necessários para determinar completamente a eficácia do DPP-IVi no CaP.
Desafios da Farmacoterapia Baseada em Incretina no CaP
Aprovados pela FDA desde 2005, os agentes à base de incretinas são agora rotineiramente empregados como monoterapia ou em regimes de tratamento combinados. As terapias dependentes de incretina exercem efeitos anti-hiperglicêmicos excepcionais, em parte potencializando o GSIS e melhorando a sensibilidade à insulina. Os resultados terapêuticos são melhorados ainda mais por outros benefícios metabólicos e cardiovasculares, incluindo a robusta atividade promotora de perda de peso do GLP1RA. 53 Apesar dos perfis de segurança relativamente favoráveis, efeitos secundários múltiplos e potencialmente graves, bem como contra-indicações, estão associados ao uso a curto e longo prazo de medicamentos à base de incretinas. O risco de hipoglicemia é reduzido quando medicamentos à base de incretinas são combinados com sensibilizadores de insulina, como metformina ou tiazolidinedionas. 4,64,65 No entanto, o risco aumenta quando agentes à base de incretinas são administrados com insulina e sulfonilureias, que estimulam a secreção pancreática de insulina, independentemente do nível sérico de glicose. 66,67 Neste caso, recomenda-se redução da dose de sulfonilureia. 67
GLP1RA: Os efeitos colaterais de curto prazo do GLP1RA variam de leves a graves e são principalmente gastrointestinais, incluindo náuseas, vômitos, perda de apetite, indigestão, azia, dor abdominal, prisão de ventre e diarreia. 68,69 Os efeitos colaterais adicionais são dor no local da injeção (por exemplo, erupção cutânea, coceira, eritema), desidratação, dor de cabeça, tontura e nasofaringite. 68 Esses efeitos adversos dependem da dose e geralmente diminuem com o tempo, portanto a descontinuação do medicamento normalmente não é necessária. 70 Os efeitos colaterais a longo prazo incluem risco aumentado de pancreatite, câncer de pâncreas, carcinoma de tireoide, tumores neuroendócrinos e lesão renal aguda. 68 Os sinais de pancreatite aguda incluem dor abdominal intensa e persistente que também pode ser lombar; atenção médica deve ser procurada. 70 Conseqüentemente, o GLP1RA está contra-indicado em pacientes com pancreatite. 68 O ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal é recomendado apenas quando a depuração da creatinina está gravemente prejudicada. 71
DPP-IVi: Os efeitos colaterais gastrointestinais comuns do DPP-IVi incluem náusea, dor abdominal e diarreia. DPP-IVi também estão associados a doenças inflamatórias intestinais. 72 Os efeitos colaterais adicionais são infecção do trato respiratório superior, nasofaringite, dor de cabeça, artralgia e infecção do trato urinário. 73,74 Eventos adversos graves incluem anafilaxia, angioedema e síndrome de Stevens-Johnson. 73 DPP-IVi são contraindicados em pacientes com reações de hipersensibilidade a formulações medicamentosas, cetoacidose diabética, diabetes tipo 1 e pancreatite. 73 O risco de insuficiência cardíaca ainda não foi esclarecido. 75,76 Em pacientes com insuficiência renal, são necessários ajustes posológicos para minimizar o potencial de hipoglicemia. 73
O papel do farmacêutico
Como prestadores de cuidados de saúde da linha da frente, os farmacêuticos estão bem preparados para educar os pacientes sobre a prevenção do CaP, incluindo os benefícios do exercício regular e vigoroso e do consumo de uma dieta rica em frutas, vegetais e bebidas de origem vegetal, que contêm antioxidantes que reduzem o risco. 77 Alternativamente, dietas ricas em gordura animal e saturada, bem como excessivamente ricas em cálcio lácteo (2.000 mg/dia) estão implicadas na etiologia da doença. 78,79
Os farmacêuticos também podem aconselhar os pacientes sobre como controlar os efeitos colaterais induzidos pelo agente incretina, inclusive quando é aconselhável atenção médica. Para mitigar os sintomas gastrointestinais adversos, os farmacêuticos podem recomendar aumento gradual da dose, modificações na dieta (por exemplo, redução do tamanho da refeição, interrupção quando estiver satisfeito), aumento da ingestão de fibras e água, uso de amaciante de fezes e exercícios leves. 70 Inibidores da bomba de prótons usados com cautela, histamina H 2 bloqueadores de receptores e antieméticos são opções adicionais, assim como a mudança para um agente alternativo. 70 GLP1RA são ligeiramente menos tolerados que DPP-IVi, em grande parte devido ao aumento de náuseas e à via de administração subcutânea (excluindo semaglutida oral [Rybelsus]), mas proporcionam controle glicêmico superior e perda de peso em pacientes com DM2. 80 Apesar das evidências inconclusivas quanto às suas ações antineoplásicas, o DPP-IVi pode ser preferível quando o peso não é uma preocupação, a administração oral é desejável ou um GLP1RA é intolerável. 80 O DDP-IVi é mais barato que o GLP1RA, mas ambos os medicamentos são mais caros que os medicamentos não baseados em incretinas. O lugar preciso dos agentes à base de incretinas na farmacoterapia do CaP ainda precisa ser elucidado.
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